被誉为“减肥神药”的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）类药物，在有效控制体重与血糖的同时，也被发现能降低对美食甚至成瘾物质的渴望。然而，其抑制“嘴馋”（即享乐性进食）而非单纯“吃饱”（稳态进食）的神经机制，一直是未解之谜。

2026年5月26日，弗吉尼亚大学Ali D. Güler团队在Nature 在线发表题为A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice的研究论文，该研究利用创新的“人源化小鼠”模型，首次清晰绘制出小分子GLP1RA如何通过大脑中一条特定神经通路，精准调控对美味食物的渴望。

突破障碍：构建“人源化”小鼠破解物种难题

研究的起点是一个关键瓶颈。新一代口服小分子GLP1RA（如已获批的orforglipron）因其便利性备受期待，但它们能激活人类GLP1受体，却无法激活小鼠的同类受体，这使得利用传统小鼠模型进行机制研究几乎不可能。

为攻克此难关，研究团队构建了表达人GLP1R的基因工程小鼠。这个精妙的模型，如同为研究人类药物作用打开了一扇“窗口”，使得在活体动物中细致解析口服小分子GLP1RA如何工作成为可能。

发现平行通路：一条管“饿”，一条管“馋”

利用该模型，研究人员发现，小分子GLP1RA通过两条平行的神经回路分别控制进食行为：一条是已知的、作用于下丘脑和后脑以调控能量平衡的“稳态通路”；另一条则是新发现的、专门调控“享乐性进食”的“奖赏通路”。当药物存在时，动物对普通食物的摄入（稳态进食）和面对高脂高糖美味食物时的过量进食（享乐性进食）均受到抑制，但后者由独特的神经机制控制。

机器学习辅助的行为分析揭示了与 GLP1RAs 相关的特定表型特征（图源自Nature）

锁定关键“开关”：中央杏仁核的特定神经元

通过精密的神经解剖学和化学遗传学操作，研究团队将目光锁定在大脑中一个名为中央杏仁核的区域。他们发现，该区域中一组特异性表达GLP1R的神经元，是抑制“嘴馋”的关键“开关”。当药物激活这群神经元时，即使没有真实的能量需求，动物对美味食物的兴趣和摄入量也会显著下降。

揭示最终机制：减少“快乐信号”多巴胺的释放

那么，这个“开关”是如何起效的？进一步的研究表明，被激活的中央杏仁核神经元，会向下游一个名为伏隔核的脑区（大脑奖赏系统的核心）发送信号，最终导致伏隔核内多巴胺释放的减少。多巴胺是传递愉悦和动机的关键神经递质，其水平降低直接减弱了对美味奖赏的渴望和寻求行为。

相反，如果特异性地删除这群中央杏仁核神经元上的GLP1R，药物抑制“嘴馋”的效果便大打折扣，但其抑制正常饥饿进食的能力却不受影响，这完美证明了该通路对享乐性进食的特异性调控。

意义与展望：从减肥到治疗成瘾

这项研究具有多重重要意义：

1.机制突破：首次在活体层面阐明了GLP1RA类药物调节享乐性进食与物质奖赏的特异性神经回路，为理解其“副作用”——降低对食物、酒精甚至尼古丁的渴望——提供了坚实的科学基础。

2.模型价值：成功构建的“人源化GLP1R小鼠”模型，为未来所有作用于该受体的小分子药物的临床前机制研究与安全性评估，提供了至关重要的工具。

3.治疗新靶点：中央杏仁核的这组特定神经元及其下游通路，本身就可能成为治疗暴食症、物质使用障碍等疾病的新靶点，为开发更精准、副作用更小的疗法指明了方向。

总之，这项研究不仅解开了“减肥神药”如何管控“美味渴望”的神经生物学谜题，也为利用此类药物治疗更广泛的成瘾行为开辟了令人期待的前景，标志着从“管住体重”到“调节欲望”的认知飞跃。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10444-4