碱基编辑技术可实现精准基因组修饰，已成为矫正单核苷酸变异所致疾病的极具前景的治疗手段。目前高效的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）如 ABE8e，虽在 A→G 单碱基转换中编辑效率极高，但持续存在较高的脱靶编辑效应，严重阻碍了其临床转化应用。
2026年4月29日，南方医科大学王晓刚、李凯、中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张晓辉共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Design of Safe and Efficient Adenine Base Editors via Protein Language Model Screening for Osteoarthritis Treatment的研究论文。
本研究采用人工智能辅助设计，采用了安全的ABE变异体RDLot-ABE，其编辑窗口较窄（4NT），且DNA离靶编辑活动显著低于ABE8e。此外，利用RDLot-ABE靶向敲低Fscn1用于骨关节炎治疗，可缓解来自人体患者提取的软骨降解。关节内给药RDLot-ABE以减少Fscn1，在小鼠骨关节炎模型中有效阻止疾病进展。
这些发现确立了RDLot-ABE作为一种安全且精确的工具，拓展了基因编辑治疗的临床潜力。
单核苷酸变异（SNVs）约占已知人类遗传疾病的58%，其中近一半（47%）归因于C•G到T•A的转变。纠正这些突变可以预防甚至治疗相关疾病。CRISPR介导的碱基编辑器由脱氨酶结构域与酶活失活的Cas9融合改造而成，具备强大的DNA单碱基修饰能力。
关键优势在于，碱基编辑器编辑过程不产生DNA双链断裂（DSB），从而最大程度降低大规模染色体重排与插入缺失突变形成的风险，现已成为矫正致病突变的核心工具。目前主流碱基编辑器分为两类：腺嘌呤碱基编辑器（ABE）实现A・T向G・C转换，胞嘧啶碱基编辑器（CBE）实现C・G向T・A转换。
尽管各类碱基编辑器不断迭代，编辑效率与靶向范围持续提升，但脱氨酶活性增强也带来了脱靶编辑风险。即便如此，相较于CBE，ABE编辑安全性更高，仍是哺乳动物研究中的首选编辑工具，也推动了高活性突变体的研发以保障体内编辑效率。
例如高活性的ABE8e因编辑活性过强、编辑窗口过宽，在靶向编辑过程中易引发非预期突变，其脱靶效应仍是临床治疗应用的重大安全隐患。因此，研发低脱靶的新型ABE突变体，是解决这一难题的关键。
近年来，研究人员在优化ABE以应对这一挑战方面取得了显著进展，但构建大规模突变体文库并对海量碱基编辑器变体进行筛选，工作量大、耗时冗长，效率极低。因此，亟需开发计算设计策略，加快低脱靶碱基编辑器的改造研发。
蛋白质语言模型（PLM）在解析蛋白进化适应性方面已展现出卓越效果，但纯数据驱动的优化方式往往无法兼顾编辑特异性等具体功能需求。在此背景下，将理性设计与蛋白质语言模型相结合，是极具前景的研发策略。
RDLot-ABE设计流程的工作流程（摘自Advanced Science）
本研究采用结构理性设计联合蛋白质语言模型的筛选策略：构建内部缺失突变体文库，从空间结构上限制酶活性中心构象；同时利用多模态深度学习框架，融合进化序列嵌入特征与几何结构特征，对候选变体进行优先级筛选。
依托该策略，本研究筛选得到核心突变体RDLot-ABE（理性设计低脱靶腺嘌呤碱基编辑器），该变体缺失70–74位氨基酸残基，拥有精准可控的4个核苷酸编辑窗口；脱靶活性显著低于ABE8e，同时编辑效率与ABE8e无显著差异。
为评估其治疗潜力，本研究靶向骨关节炎（OA）驱动基因Fscn1。该基因已被证实特异性高表达于软骨表层，可促进软骨退行性病变。实验证实，RDLot-ABE可有效抑制Fscn1表达，并在小鼠模型及人源软骨外植体中显著改善骨关节炎病理表型。
综上，本研究成功构建一款新型ABE变体，在保留强效疾病矫正治疗活性的同时，具备优异的安全特性。该研究进一步证实，人工智能辅助碱基编辑器精准设计在各类基因治疗领域中拥有巨大应用潜力。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519807