甲型流感病毒（IAVs）会引发季节性流行病和偶尔的人类大流行。尽管病毒生命周期的多个阶段已被充分表征，但控制病毒脱壳的分子机制仍未完全明了。
2026年4月25日，广州医科大学侯盼盼、中山大学郭德银、李春梅共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Ubiquilin1 restricts influenza viral replication through trapping vRNP in the late endosomes的研究论文。
研究鉴定宿主蛋白Ubiquilin1（UBQLN1）作为抑制IAV脱壳的限制因子。UBQLN1与病毒核糖核蛋白（vRNPs）相互作用，阻止HDAC6依赖的脱壳，并将vRNPs封存于晚期内体中。
UBQLN1还能破坏vRNPs与核转运蛋白（importins）之间的相互作用，进而阻碍vRNPs的入核转运。功能实验表明，UBQLN1可在体内外抑制多种流感病毒毒株的复制。敲除UBQLN1会显著增加细胞对病毒感染的易感性、促进病毒复制；小鼠体内敲除Ubqln1后，病毒载量更高、病情严重程度加剧。
本研究证实UBQLN1是通过靶向病毒脱壳环节阻断流感感染的关键宿主因子，也为抗病毒策略研发提供了新的潜在方向。
甲型流感病毒（IAV）属于正黏病毒科，是一种有包膜病毒，宿主范围广泛，对全球公共卫生构成重大威胁。其分节段基因组可使共感染毒株之间频繁发生基因重配，易产生具有大流行潜力的新型变异株。因此，甲型流感病毒在全球反复引发季节性流行，并偶尔造成大流行。临床表现从无症状感染、轻微发病，到重症肺炎甚至死亡不等。
IAV基因组的八个RNA片段编码至少十一种蛋白质，并组装成病毒核糖核蛋白（vRNP），vRNP由病毒RNA（vRNA）、核蛋白（NP）以及RNA依赖的RNA聚合酶亚基PB1、PB2、PA共同组成。感染过程中，病毒糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）分别介导受体结合与内体膜融合过程。
病毒颗粒内部，vRNP与基质蛋白M1组装在一起，形成类衣壳结构。病毒经内吞进入细胞后，血凝素发生构象变化，触发病毒膜与晚期内体膜融合。随后病毒核心发生脱壳，该过程依赖宿主因子组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）介导：HDAC6结合泛素链，招募聚集体加工机器并产生机械力，破坏M1蛋白外壳。
脱壳后vRNP释放至细胞质，转运蛋白TNPO1进一步协助解离M1、拆散vRNP聚合束。游离的vRNP随后通过importin-α/β核转运系统进入细胞核，启动病毒转录与复制。
UBQLN1属于类泛素/泛素结合（UBL-UBA）蛋白家族，结构包含N端类泛素结构域（UBL）、中间4个STI结构域以及C端UBA结构域。UBQLN1作为分子衔接蛋白，可将多泛素化底物递送至蛋白酶体，参与多条蛋白质质控通路，包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体降解通路及内质网相关降解（ERAD）通路。UBQLN1还与多种人类疾病相关。
图形摘要（图源自Cell Reports）
本研究证实UBQLN1是抵抗流感病毒感染的宿主限制因子。病毒感染时，UBQLN1被招募至内体，并与病毒vRNP发生相互作用。机制上，UBQLN1可破坏HDAC6与M1蛋白外壳的结合，从而阻断病毒脱壳，使vRNP滞留于晚期内体中。
此外，UBQLN1还干扰vRNP与核转运蛋白的相互作用，抑制vRNP复合体入核。与机制一致：体内外敲低UBQLN1可显著增强甲型流感病毒感染；Ubqln1基因缺陷小鼠体内病毒载量更高、病情更严重。同时，UBQLN1对H1N1、H3N2、H9N2等多种甲型流感毒株均具有抑制作用。
研究表明通过靶向该宿主因子调控病毒脱壳，有望成为一种全新的广谱抗病毒策略。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117310