金属离子在生物学中发挥着至关重要的作用，它们能将生物分子组织成精确的结构，从而实现特定的功能，例如氧气运输和矿物质形成。这些例子说明了金属导向的组装是如何协调生物活性的。

有一种免疫途径可能受益于这种设计，那就是环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合酶-干扰素基因刺激剂（cGAS-STING）途径，该途径能够检测细胞质中的 DNA 并触发干扰素反应，以支持抗肿瘤免疫。STING 激动剂的临床应用一直面临挑战，安全且有效的全身性 STING 激活仍是癌症免疫治疗中尚未满足的需求。

受到天然金属-生物分子组装体的启发，研究人员开发了 CRYSTAL（类似晶体的激活 STING 的纳米组装体），其中锰离子（Mn2+）将环状二核苷酸 STING 激动剂组织成稳定的纳米级结构，随后这些结构被脂质所包裹。

这种设计旨在稳定 STING 激动剂、提高全身暴露程度、促进免疫细胞的结合，并在极低剂量下增强 STING 信号传导。研究人员通过计算模型、跨多种物种的体内研究以及人类肿瘤组织的体外实验对 CRYSTAL 进行了评估。计算模型预测了锰-STING 激动剂纳米结构的自发形成。

金属组织的纳米组装体增强了全身性的 STING 激活作用（图源自Science）

在小鼠中，静脉注射 CRYSTAL 在极低剂量下诱导了强大且持久的干扰素反应。CRYSTAL 选择性地激活了髓系细胞，重塑了免疫抑制的肿瘤环境，并以宿主 STING 依赖的方式促进了强烈的 CD8⁺ T 细胞反应，在晚期小鼠模型和侵袭性兔子肿瘤中实现了持久的肿瘤消退。

在不同物种中，CRYSTAL 能有效激活免疫系统，且安全性良好：狗和非人类灵长类动物表现出强烈的干扰素诱导反应，且未出现显著毒性。CRYSTAL 还在新切除的人类头颈部癌症样本中激活了干扰素信号通路，这表明其具有转化应用价值。

总之，CRYSTAL引入了一种结构有序的金属基纳米药物，这种药物能够实现跨物种的安全、强效的全身性 STING 激活。通过将金属导向的分子组装与脂质包裹相结合，CRYSTAL 克服了限制 STING基础的癌症免疫疗法的关键传递和毒性障碍。更广泛地说，这项工作确立了金属组织的纳米结构作为免疫调节的强大设计原则，并支持了 CRYSTAL 在临床转化方面的潜力。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1893