CAR-T 细胞疗法已经彻底改变了复发难治性 B 细胞血液肿瘤的治疗格局，但对于异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后复发的患者，临床治疗选择却极为有限——移植后复发是这类患者最主要的死亡原因，约占移植后 100 天以上死亡病例的 60%。传统供者来源的 CAR-T 疗法，即便针对这一人群开发，也始终面临两大难以突破的核心瓶颈：一是回输前必须进行淋巴细胞清除化疗，这种预处理方案本身带有显著的血液学、消化道毒性，很多身体虚弱的复发患者根本无法耐受；二是常规 CAR-T 产品是包含不同分化阶段 T 细胞的混合群体，从幼稚 T 细胞、记忆 T 细胞到终末效应 T 细胞高度异质，直接导致不同患者的疗效、扩增持久性和毒副作用天差地别，即便在相同剂量下，临床结局也难以预测。
干细胞记忆 T 细胞（stem-cell memory T cell,TSCM），是 T 细胞家族中分化程度最低、最接近原始状态的稀有亚群，兼具干细胞的自我更新能力、长期存活潜能，以及向各类效应 T 细胞多向分化的全能性，被学界公认为下一代 CAR-T 疗法最理想的种子细胞。过往的临床前研究已经证实，CAR 修饰的TSCM细胞在急性淋巴细胞白血病（ALL）动物模型中，展现出远超常规 CAR-T 的抗白血病活性，但其临床价值、在人体内的真实生物学行为，始终没有通过前瞻性的人体试验得到系统验证。
近日，由德国莱布尼茨免疫疗法研究所（LIT）Luca Gattinoni 教授、美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）James N. Kochenderfer 博士领衔的国际研究团队，在顶刊Cell上发表了这项重磅的首次人体临床试验结果，彻底填补了这一领域的空白。
研究团队在 I 期临床试验（NCT01087294）中，针对 alloHSCT 后复发的 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤患者，头对头对比了常规供者来源 CD19 CAR-T 细胞，与TSCM富集的 CAR-T 细胞的疗效、安全性与体内生物学行为。最关键的是，所有患者在 CAR-T 回输前均未接受淋巴细胞清除化疗，完全排除了预处理方案对结果的干扰，得以最纯粹地评估两种 CAR-T 产品本身的内在抗肿瘤能力。
这项研究开发的TSCM CAR-T 产品，有着远超常规产品的表型均一性，从源头解决了传统产品异质性带来的疗效波动问题。常规 CAR-T 的制备，是通过可溶性抗 CD3 抗体联合 IL-2 激活外周血单个核细胞，最终得到的产品中 CD8+ 和 CD4+ T 细胞比例接近 1:1，细胞以效应记忆 T 细胞（TEM）和终末效应 T 细胞（TTE）为主，TSCM占比中位数仅 8.4%，细胞表型高度混杂。而TSCM 产品，通过富集 CD8+ 初始 T 细胞（TN），在 IL-7、IL-21 与 GSK-3β 抑制剂的培养体系中定向诱导分化，最终得到的产品中 98.7% 为 CD8+ T 细胞，TSCM占比中位数高达 78.4%，表型高度统一，也为临床疗效的可预测性奠定了基础。
临床试验的结果，彻底印证了TSCMCAR-T 的强大抗肿瘤潜力。常规 CAR-T 组 20 例患者的中位输注剂量高达 2.9 亿个细胞，而TSCM 组 11 例患者的中位剂量仅为 6600 万个，不到前者的四分之一；但即便在更低的剂量下，TSCM 组的总客观缓解率（ORR）仍达到 55%，优于常规组的 45%，其中位无事件生存期（EFS）也达到 4.9 个月，长于常规组的 3.3 个月，更有 4 例患者的 EFS 超过 24 个月，实现了长期的疾病控制。
更具突破性的是，在 3 亿个细胞以下的相当剂量范围内，TSCM 组的完全缓解（CR）率达到 45%（11 例患者中 5 例实现 CR），而常规 CAR-T 组仅为 10%（10 例患者中仅 1 例 CR），二者差异具有统计学显著性。甚至有患者在接受低至 25 万/公斤体重的细胞剂量（总细胞数不到 2000 万）后，就实现了肿瘤的完全缓解，不仅清除了骨髓中的白血病细胞，就连皮肤等髓外病灶也完全消退，这在无化疗预处理的传统 CAR-T 疗法中是难以想象的。
疗效的核心来源，是TSCM CAR-T 远超常规产品的体内扩增能力与长期持久性。研究显示，常规 CAR-T 细胞回输后第一周就达到扩增峰值，而TSCMCAR-T 呈现延迟扩增的特征，在回输后第二周达到峰值，这一动力学特征恰恰符合干细胞样细胞先自我更新、再定向分化为效应细胞的生物学行为。
校正输注剂量后，TSCM 组患者外周血中 CAR-T 细胞的峰值浓度中位数达到 30.4 个/μL，是常规组（6.7 个/μL）的 4.5 倍；回输后 36 天内的曲线下面积（AUC，反映细胞的整体体内暴露水平）中位数，TSCM 组更是达到常规组的 6.7 倍。更重要的是，常规 CAR-T 的疗效完全依赖于细胞的扩增能力——常规组中应答患者的峰值扩增水平显著高于无应答者，一旦扩增不佳就意味着治疗失效；而TSCM 组中，无论患者是否实现临床应答，CAR-T 细胞都实现了高效、稳定的体内扩增，彻底解决了传统 CAR-T“扩增差、易耗竭” 的核心失效模式。
优异的安全性表现，是TSCM CAR-T 的另一大核心突破。细胞因子释放综合征（CRS）是 CAR-T 疗法最常见的急性毒性，严重时可引发多器官衰竭、危及生命。研究结果显示，TSCM 组的安全性表现极为亮眼：全组无 4 级 CRS 事件，仅 1 例骨髓白血病负荷较高的患者出现 3 级 CRS；而常规 CAR-T 组中，28.6% 的患者出现了 3-4 级严重 CRS。更值得关注的是，即便TSCM 组患者的 CAR-T 细胞扩增水平，已经达到了常规组中引发严重 CRS 的水平，患者也仅出现 1-2 级的轻度 CRS，真正实现了 “强效扩增” 与 “低毒性” 的解耦。
背后的机制，与两种 CAR-T 产品的细胞因子分泌谱、细胞组成差异直接相关。常规 CAR-T 回输后，患者体内迅速出现白细胞介素- 6（IL-6）的高峰，而 IL-6 正是驱动 CRS 发生发展的核心炎症因子；而TSCM CAR-T 回输后，患者体内的炎症反应以干扰素-γ（IFN-γ）升高为主，且高峰出现在第二周，与细胞扩增的动力学完全匹配。
同时，TSCM 产品几乎完全由 CD8+ T 细胞组成，而传统产品中大量存在的 CD4+ T 细胞，正是通过激活单核巨噬细胞系统驱动 CRS 发生的关键细胞，这也是TSCM 疗法毒性显著降低的核心原因。单细胞分泌组分析也进一步证实，常规 CAR-T 中富集了大量 IL-6 分泌型细胞，而TSCM 产品中则以 IFN-γ 分泌型细胞和多功能效应细胞为主，后者正是强效抗肿瘤活性的核心来源。
这项研究最重磅的科学发现，是首次在人体中清晰揭示了TSCM CAR-T 独特的体内分化轨迹与克隆动力学规律，彻底刷新了学界对 CAR-T 细胞体内行为的认知。研究团队通过 23 色高维流式细胞术和纵向的逆转录病毒整合位点克隆追踪，发现常规 CAR-T 细胞回输后，会快速分化为终末效应细胞，彻底消耗掉自身的干细胞样储备，无法在体内重建记忆 T 细胞池，最终难逃耗竭的结局；而TSCM CAR-T 细胞在分化为效应细胞发挥抗肿瘤作用的同时，还能在体内持续重建干细胞样的TSCM 池，实现了 “一边杀敌、一边补充储备” 的长期续航。
更颠覆传统认知的是克隆维持模式。常规 CAR-T 细胞中，能在体内长期存活的克隆，全部来自回输后早期就快速扩增的优势克隆，后续仅能维持数量或逐渐收缩，最终随着细胞耗竭失去抗肿瘤活性。而TSCM CAR-T 的长期存续，是通过 “克隆更替” 实现的，就像人体造血干细胞持续维持造血系统的模式一样，TSCM 细胞不会一次性全部激活分化，而是以连续、小规模的克隆波次不断招募新的克隆，每一波新激活的功能性克隆接替上一波完成使命的克隆，同时始终保留着静息的干细胞样细胞储备。这也是TSCM CAR-T 能实现长期持久性、避免快速耗竭的核心奥秘。
与此同时，研究也清晰地解答了TSCM CAR-T 治疗失效的根源，为下一代疗法的优化指明了明确方向。与常规 CAR-T 大多因为细胞扩增差、内在功能缺陷失效不同，TSCM CAR-T 的治疗失败，几乎都不是细胞本身的问题，而是来自肿瘤和宿主相关的外部因素：一是肿瘤抗原逃逸，比如部分患者治疗前肿瘤细胞的 CD19 表达水平极低，或治疗后出现 CD19 表达丢失，导致 CAR-T 无法识别肿瘤细胞；二是宿主的免疫抑制微环境，比如有患者回输前体内免疫抑制因子 IL-10 水平异常升高，直接抑制了 CAR-T 细胞的体内扩增；三是针对 CAR 结构的体液免疫反应，研究中 35% 的患者体内检测到了抗 CAR 抗体，这些抗体会中和 CAR-T 细胞的功能，甚至导致二次回输完全失效。这些发现意味着，只要解决了这些外部障碍，TSCM CAR-T 的疗效还能实现进一步的跃升。
这项首次人体临床试验，不仅证实了TSCM CAR-T 在无需化疗预处理、极低剂量下就能实现强效抗肿瘤活性与良好安全性，更首次在人体内揭示了干细胞记忆 T 细胞的独特生物学规律，彻底打破了传统 CAR-T 疗法的诸多固有认知。
研究团队也客观指出，作为早期临床试验，这项研究存在样本量较小、非随机化、篮子试验带来的疾病异质性等局限，相关临床结论仍需更大规模的随机对照试验进一步验证。但不可否认的是，这项研究的发现并不局限于 alloHSCT 后复发的血液肿瘤患者，其背后的生物学原理，同样适用于自体 CAR-T 疗法，甚至是长期以来难以攻克的实体瘤领域。毕竟，CAR-T 在实体瘤中最大的障碍之一，就是细胞在体内的持久性不足、快速耗竭，而TSCM 的干细胞样特性，恰恰为解决这一难题提供了全新的思路。未来，通过联合淋巴细胞清除预处理、使用全人源化 CAR 结构、优化 CD4+ 与 CD8+TSCM细胞的配比，TSCM CAR-T 的治疗潜力还将被进一步释放，为更多复发难治性肿瘤患者带来治愈的希望。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Luca Gattinoni et al, Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.047.