嗅觉是人类最古老也最神秘的感觉之一。与视觉只有三种光感受器（红、绿、蓝）不同，小鼠鼻腔内有超过1000种不同的嗅觉受体，人类也有约400种。每种受体可以识别一组特定的气味分子，通过组合编码，我们才能辨别成千上万种气味。长期以来，科学家认为这些受体的分布是随机的——不像视网膜上的感光细胞那样有精确的空间排布。但哈佛医学院的最新研究颠覆了这一认知。
对我们大多数人来说，嗅觉是日常生活中不可或缺的一部分：它为我们提供环境信息、警示潜在危险、增强味觉体验并唤起情感和记忆。如今，一个研究团队在小鼠身上首次绘制了鼻腔内1000多种嗅觉受体的详细组织图谱。团队发现，与科学家长期以来的认知相反，表达这些受体的神经元具有高度的空间组织性——它们根据受体类型，从鼻腔顶部到底部形成水平条纹状排列。这项研究发表于《Cell》期刊。
从科学角度看，“嗅觉超级神秘”，哈佛医学院Blavatnik研究所神经生物学教授Sandeep (Robert) Datta说，其基础生物学理解落后于视觉、听觉和触觉。
该研究资深作者Datta表示：“我们的结果为这个先前被认为缺乏秩序的系统带来了秩序，这从概念上改变了我们对嗅觉工作方式的理解。”
此外，研究人员证实，鼻腔中的受体图谱与大脑嗅球中的气味图谱相匹配，为信息如何从鼻子传递到大脑提供了线索。
Datta说，虽然气味图谱本身是一个令人兴奋的发现，但它也提供了基础信息，有助于科学家开发目前尚缺乏的嗅觉丧失疗法。“如果我们不能在基础层面理解嗅觉的工作原理，就无法修复它。”
长期以来，人们早已有图谱描述眼睛、耳朵和皮肤中的受体如何组织起来以捕捉和解读听觉、视觉和触觉信息——科学家也已经弄清楚这些图谱如何与大脑内部的对应区域相匹配。
Datta说：“然而，嗅觉一直是个例外；它是缺失图谱最久的一种感觉。”部分原因在于它比其他感觉更复杂。例如，小鼠大约有2000万个嗅觉神经元，表达超过1000种嗅觉受体，而视觉中只有三种主要的视觉受体用于彩色视觉。每种嗅觉受体检测一组独特的气味分子。
科学家于1991年首次开始鉴定嗅觉受体类型。在接下来的35年中，研究人员探究鼻腔内是否存在气味图谱。但他们只能观察到受体往往在嗅觉组织的几个区域之一中表达。这导致了一种主流理论：受体的表达在很大程度上是随机的，意味着嗅觉不同于其他感觉。
Datta一直研究嗅觉的各个方面，包括COVID-19导致嗅觉丧失的原因以及大脑如何组织气味信息。随着遗传学技术变得越发强大，他和同事们决定重新审视构建气味图谱的想法。
在这项新研究中，研究人员结合了单细胞测序和空间转录组学技术，检查了300多只小鼠的大约550万个神经元。第一项技术让他们能够识别鼻子中神经元表达哪些嗅觉受体，第二项技术让他们确定这些受体的位置。
Datta说：“这可以说是迄今测序量最大的神经组织，但我们需要如此大规模的数据才能理解这个系统。”
他们发现，根据神经元所表达的嗅觉受体类型，这些神经元从鼻腔顶部到底部被组织成紧密、重叠、水平排列的条纹。这种高度组织化的受体图谱在小鼠中保持一致，并且与大脑中气味图谱的组织方式相呼应，就像研究人员在视觉、听觉和触觉中观察到的那样。
研究人员随后探究了鼻子中气味图谱的形成机制，并确定视黄酸——一种帮助控制基因活性的分子——是关键驱动因素。他们发现，鼻腔中视黄酸的浓度梯度引导每个神经元根据其空间位置表达正确类型的嗅觉受体。增加或去除视黄酸会导致受体图谱向上或向下移动。
Datta说：“我们展示了发育过程能够将1000种不同的嗅觉受体组织成一个极其精确、在不同动物间一致的图谱。”
哈佛大学分子与细胞生物学系Xander University教授Catherine Dulac实验室领导的另一项独立研究，发表于同一期《Cell》，报告了一致的发现。
现在，研究人员正在探索为什么受体条纹以这种特定顺序排列。
团队还在研究人类组织中的嗅觉受体，以了解气味图谱在不同物种间的一致性程度。这种理解将为开发针对嗅觉丧失及其后果（包括抑郁症风险增加）的治疗方法（例如干细胞疗法或脑机接口）提供信息。
Datta说：“嗅觉对人类健康具有非常深刻而广泛的影响，因此恢复嗅觉不仅为了愉悦和安全，也为了心理健康。如果不理解这个图谱，我们开发新疗法的努力注定会失败。”