男性不育与慢性心理应激密切相关，但慢性应激诱发少弱精子症（OAZS）的内在机制尚未完全阐明。
2026年5月8日，北京大学邢国刚、姜辉共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Chronic stress drives oligoasthenozoospermia via gut microbiota-vitamin-Sting1/Slc9c2 axis的研究论文。
本研究构建慢性强迫游泳应激（CFSS）大鼠模型，证实肠道菌群-睾丸/附睾轴是介导该病理过程的关键通路。CFSS激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮水平升高。过量糖皮质激素通过糖皮质激素受体信号通路破坏肠道屏障完整性，造成乳酸菌丰度耗竭，并扰乱维生素A/E代谢稳态。
上述异常进一步促使Sting1表达上调。同时，附睾转录组分析发现，Slc9c2表达下调是精子活力受损的核心原因。补充乳酸菌或膳食添加维生素A/E，均可显著改善少弱精子症表型。在维生素A/E干预的慢性强迫游泳应激模型大鼠中，对Sting1/Slc9c2进行基因靶向调控，进一步验证维生素A/E代谢–Sting1/Slc9c2轴介导了慢性应激诱导的少弱精子症。
本研究将少弱精子症重新定义为由肠道菌群-代谢-睾丸/附睾轴失调驱动的多系统疾病，同时为慢性应激性男性不育提供了靶向肠道菌群的治疗新思路。
不孕不育是一个显著的公共卫生问题，影响着全球相当一部分人口。少软精症（OAZS）以精子浓度（低于1600万精子/毫升）和精子总运动率（低于42%）为特征，占男性不孕诊断的相当大比例。
OAZS涉及多种病因，慢性心理压力已成为精子生成功能障碍的一个潜在关键因素。啮齿类慢性应激模型已成功重现人类OAZS的关键特征。然而，心理压力感知与睾丸损伤之间的具体分子机制仍然不甚明了。
慢性心理压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮（CORT）水平升高。这种神经内分泌反应会触发肠胶质细胞的炎症激活和肠道神经元的转录不成熟，导致胃肠道运动障碍，并为单核细胞介导的肠道炎症创造有利环境。
肠道炎症还可能进一步破坏肠道微生物群的组成，这通常被称为菌群失调。新兴证据表明肠道微生物群是男性生育力的关键调节者，协调饮食成分与精子生成之间的代谢交互作用。压力引起的菌群失调破坏肠道屏障完整性，使微生物代谢产物能够全身性易位，影响包括睾丸在内的远处器官。
关键依赖微生物群的代谢产物，这些在生殖细胞分化和抗氧化防御中起关键作用，但在不孕男性中会减少。尽管有这些关联，压力驱动的肠道菌群失调是否通过代谢崩溃直接损害精子生成，以及具体哪些微生物类群可能协调这一肠道-睾丸轴，仍不明确。
研究表明，慢性心理压力会诱导生殖细胞凋亡和细胞周期停止，从而促成精子生成失败。相反，益生菌或益生元补充已被发现能缓解慢性约束压力啮齿动物模型中的生殖功能障碍，主要通过调节睾丸的氧化应激和炎症。肠道微生物群中提取的代谢物，已知支持正常的精子生成。然而，迄今为止，尚无研究确定将肠道信号翻译成控制精子生成的转录程序的特定基因，这在理解肠道-睾丸轴的分子基础方面存在关键知识空白。
干扰素基因刺激因子（STING）是胞质DNA感知通路中重要的天然免疫介质。依赖STING1的信号网络可通过调控自噬降解及多种细胞死亡方式，广泛参与生理稳态与疾病进程。以上研究提示，STING1信号通路很可能参与应激相关生精功能衰退与少精症的发生发展。
此外，溶质载体家族9（SLC9）基因家族编码钠氢交换体（NHEs），是一类调控多种细胞胞内pH的离子转运蛋白，广泛参与人体生理与疾病进程。哺乳动物睾丸/精子中共表达8种NHE亚型；其中NHE3、NHE8、NHA1、NHA2、NHE10对小鼠雄性生育力至关重要，且近年发现NHE10同样是人类男性生育力的必需分子。
SLC9C2编码NHE11蛋白，近期研究发现其在大鼠和人体内呈现睾丸/精子组织特异性表达。目前SLC9C2（NHE11）的生理功能尚未被实验证实，但其预测功能结构域与独特的组织定位提示：该分子可能通过调控精子胞内pH，参与精子活力与男性生育力调节。
Slc9c2敲低消除了维生素A/E补充对大鼠CFSS诱导软血精症的有益效果（图源自Nature Communications）
本研究以慢性强迫游泳应激（CFSS）大鼠模型为研究对象，系统表征生精功能损伤与粪便菌群结构改变；同时分析肠道、血浆、睾丸组织的代谢特征，解析慢性强迫游泳应激引发的全身分子变化。研究证实：肠道菌群–维生素A/E代谢–Sting1/Slc9c2（NHE11）基因轴介导了慢性应激诱导的少弱精子症。
本研究阐明了肠道来源信号调控睾丸功能的关键机制通路，也为慢性心理应激诱发的男性不育提供了全新潜在治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72450-4