索托拉西布（Sotorasib）为KRASG12C突变型肿瘤带来了全新治疗机遇，但患者常在数月内产生耐药，已成为临床面临的一大难题。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路再激活是索托拉西布耐药的核心驱动因素，但其具体机制目前尚未完全阐明。
2026年5月4日，四川大学毕锋、徐焕基共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Accumulated sotorasib-bound KRASG12C reactivates the MAPK pathway and drives sotorasib resistance via the DHX9-RAC1-PAK1 axis的研究论文。本研究发现，索托拉西布处理后MAPK通路的再激活很大程度上不依赖RAS本身活性，而是由结合索托拉西布的KRASG12C（soto-KRASG12C）蓄积所驱动。
机制研究表明：蓄积的soto-KRASG12C可与DEAD/H盒解旋酶9（DHX9）相互作用，进而激活Rac家族小GTP酶1（RAC1）-p21活化激酶1（PAK1）信号轴，最终重新激活MAPK通路。DHX9可在细胞核与细胞质之间穿梭，当其与soto-KRASG12C结合后，会被滞留于细胞质中。联用SOS1抑制剂还可持续下调soto-KRASG12C的蛋白水平。
此外，在KRASG12C突变肿瘤模型及索托拉西布耐药肿瘤模型中，将索托拉西布分别与DHX9抑制剂或SOS1抑制剂联用，均可显著提升抗肿瘤疗效。本研究揭示了一种全新的分子机制，为临床制定克服索托拉西布耐药的治疗策略提供了重要理论依据。
KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变可驱动20%以上人类恶性肿瘤的发生发展。KRAS蛋白相当于分子开关，可在GTP结合活化态与GDP结合静息态之间循环切换。一旦发生突变，KRAS会被锁定在GTP结合构象，持续激活下游信号通路，进而导致细胞不受控增殖。
存在KRAS突变的患者，往往难以从表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗中获益。同时，KRAS自身的固有特征使其数十年难以实现药物靶向：它与GTP亲和力极高，且蛋白表面缺乏可供小分子结合的口袋结构。因此，携带KRAS突变的肿瘤患者普遍预后较差。
直到近年，KRASG12C突变型小分子抑制剂取得突破性进展，KRAS才摆脱“不可成药靶点”的标签。KRASG12C是最常见的KRAS突变亚型，KRASG12C共价抑制剂可与GDP结合状态的KRASG12C不可逆结合，阻断核苷酸交换，将其锁定在失活状态，从而抑制KRAS活性。
目前已有多款KRASG12C共价抑制剂被研发。索托拉西布是首个获批临床、应用最广泛的KRASG12C抑制剂，对多种KRASG12C突变肿瘤在治疗初期均表现出显著疗效。但晚期KRASG12C突变患者单用该药仅数月，就极易产生耐药，严重限制临床疗效。因此，深入阐明索托拉西布耐药机制、寻找新型联合用药策略以克服耐药，具有极其重要的研究价值。
索托拉西布耐药由多种因素及信号通路复杂交互调控。经索托拉西布治疗后，受体酪氨酸激酶（RTK）家族基因发生突变，可异常激活野生型RAS，不依赖KRASG12C即可重新激活下游MAPK通路，进而诱发耐药。此外，KRASG12C结合位点突变会直接破坏药物与KRASG12C的共价结合；结合位点外的突变可通过增强核苷酸交换活性、削弱GTP酶功能，减少可与药物结合的KRASG12C-GDP储备。
这类KRAS二次突变均会削弱索托拉西布对KRASG12C的抑制作用，最终导致MAPK通路再度激活。同时，索托拉西布治疗后野生型RAS的反馈性激活，同样会通过重启MAPK通路削弱药物抑瘤效果。以上研究表明：MAPK通路再激活是索托拉西布耐药发生的核心环节，且多由上游RAS活性异常驱动。
DExD/H盒解旋酶9（DHX9）属于RNA解旋酶家族，可在细胞核与细胞质间穿梭，广泛参与RNA加工、基因转录与翻译调控。DHX9在多种肿瘤中高表达，且与不良预后密切相关。既往研究发现，T细胞胞质中的DHX9可结合淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK），促进LCK介导的ZAP70磷酸化及ERK激活，从而维持T细胞存活。
另一RNA解旋酶家族成员DDX3X可在细胞质中稳定表达，通过直接结合RAC1mRNA促进其翻译，进而上调p21活化激酶1（PAK1）磷酸化，激活肿瘤细胞内RAF-MEK-ERK信号级联。但目前DHX9在肿瘤细胞中调控MAPK通路的作用尚不明确。
图形摘要（图源自Cell Reports）
本研究证实：与既往报道一致，长期索托拉西布处理可使KRASG12C突变肿瘤细胞及索托拉西布耐药细胞出现MAPK通路再激活。该通路再激活基本不依赖RAS本身活性，而与失活型索托拉西布结合态KRASG12C（soto-KRASG12C）蛋白蓄积高度相关。
蓄积的soto- KRASG12C可与DHX9相互作用，促使DHX9向细胞质转位，进而诱导RAC1介导的MAPK通路激活。研究还发现，SOS1抑制剂BAY-293可持续下调soto- KRASG12C蛋白水平，并增强索托拉西布抗肿瘤效果，具备作为联合用药搭档、克服药物耐药的潜在临床价值。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117338