癌症治疗中有一个老难题：很多致病蛋白很难被药物直接“按住”，而且就算暂时抑制住了，细胞也可能通过突变或代偿通路绕过药物，产生耐药性。近年来兴起的靶向蛋白降解技术提供了一种新思路，不是去“按住”蛋白而是把它彻底“拆掉”。细胞内部有一套自带的蛋白清理系统，其中一类叫做E3连接酶的复合物负责给废弃蛋白打上“待销毁”标签，随后由蛋白酶体将其回收。降解剂分子就像一根绳子，一头绑住目标蛋白，另一头绑住E3连接酶，强行牵线让两者碰面，从而启动清理程序。

不过，目前绝大多数降解剂只依赖单一的一种E3连接酶，这就埋下了一个隐患：癌细胞很狡猾，如果这条通路出现突变或表达下调，药物就可能失效；如何让降解剂不那么“一根筋”，一直是该领域努力的方向。

日前，发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Dual E3 ligase recruitment by monovalent degraders for tunable SMARCA 2/4 degradation”的研究报告中，来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家们通过研究展示了一种令人意外的解决方案：一种很小的降解剂分子居然能同时招募两种不同的E3连接酶，相当于给蛋白准备了两支相互独立的“拆迁队”，只有当两支队伍都被拦下时，降解工作才会彻底停止。

Compound 1同时招募DCAF16和FBXO22来降解SMARCA2/4

文章中，研究人员聚焦于一个名为SMARCA2/4的靶点，这是BAF染色质重塑复合物的核心ATP酶亚基，在许多癌症中异常活跃。他们设计了一种单价分子胶降解剂—所谓“分子胶”，是指那种能直接黏合靶蛋白和E3连接酶的小分子，结构比传统的PROTAC更简单。通过正交遗传筛选、生物物理和结构分析，他们惊奇地发现，这个分子能同时招募CUL4DCAF16和CRL1FBXO22两套完全不同的E3连接酶系统，平行地降解同一个靶蛋白。

更妙的是，这种“双保险”机制是可以调控的，深度突变扫描鉴定出DCAF16蛋白上的第173位半胱氨酸是降解活性的关键位点，质谱证实该位点确实发生了共价修饰；而解析出的三元复合物结构则揭示了独特的结合模式和全新的相互作用界面，决定了降解的特异性。研究人员发现，只需对化合物做微小的化学修饰，就能改变它对两种E3连接酶的偏好—稍微改一改，分子就更倾向于走DCAF16的路；换另一种改法，它就转头去抱FBXO22的大腿；同样，连接酶自身的遗传变异也会影响哪条通路被优先启用。

这项研究首次报道了一种能同时依赖两种不同E3连接酶的单分子分子胶降解剂，并系统展示了其可调性。这意味着，未来的降解药物可以设计得更有“韧性”—即使癌细胞关闭了一条降解通路，另一条依然能继续工作，大大降低了耐药的几率。对于长期与耐药性斗争的肿瘤治疗来说，这无异于多上了一道保险。当然，这项研究目前还处于早期药物发现阶段，距离进入临床还有大量验证工作要做，但其意义在于打开了一扇新的大门：蛋白降解剂的设计不再只能“从一而终”，而是可以“左右逢源”，对付那些善于变脸的癌细胞，手里多备一套方案，总不是坏事。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Spiteri, V.A., Segal, D., Correa-Sáez, A.et al.Dual E3 ligase recruitment by monovalent degraders for tunable SMARCA 2/4 degradation.Nat Chem Biol (2026). doi：10.1038/s41589-026-02224-y