微小染色体维持（MCM）蛋白家族由AAA+超家族ATP酶的8个成员组成。MCM2-7在真核生物中进化保守，形成一个六聚体解旋酶，对DNA复制起始至关重要，其利用ATP水解释放的能量解开双链DNA。MCM8和MCM9在进化上较晚出现，仅存在于某些高等真核生物中。

与MCM2-7类似，MCM8-9也形成六聚体解旋酶。然而，与MCM2-7不同的是，MCM8-9对于DNA复制并非必需，但在维持基因组稳定性中发挥关键作用。

MCM8-9最明确的特征在于其在DNA双链断裂（DSB）修复中的同源重组（HR）以及范可尼贫血（FA）通路介导的链间交联（ICL）修复中发挥重要作用。与MCM8和MCM9作为复合体协同作用的观点一致，破坏MCM8或MCM9均会在有丝分裂细胞中产生相似的HR缺陷。

MCM8-9促进HR的机制仍有待阐明。研究表明，MCM8-9可促进RAD51在DSB处加载，可能通过促进DNA末端切除或与RAD51直接相互作用来实现。其他研究则揭示，MCM8-9在RAD51介导的链入侵后，促进D-loop迁移过程中的DNA合成。除HR外，MCM8-9还保护停滞的复制叉并促进错配修复。

图1.MCM8 Walker B基序在减数分裂重组中是必不可少的，但在PGC的发展中是必不可少的（摘自PNAS）

与MCM8-9在维持基因组稳定性中的关键作用一致，其变异与多种人类疾病相关。值得注意的是，在早发性卵巢功能不全（POI）患者中经常检测到MCM8和MCM9的变异。POI是一种因卵巢储备耗竭导致女性不孕的疾病。支持其因果作用的是，Mcm8−/−和Mcm9−/−雌性小鼠均不孕并表现出卵巢萎缩。

基于MCM8-9在HR中的基本功能，有研究者提出其变异通过破坏减数分裂重组导致POI。减数分裂重组是在卵巢储备建立之前，修复减数分裂前期I程序性DNA双链断裂的关键过程。然而，该模型的复杂性在于，Mcm8−/−小鼠的减数分裂重组存在缺陷，但Mcm9−/−小鼠则不然，提示减数分裂重组缺陷可能仅解释与MCM8变异相关的POI。另一种机制涉及原始生殖细胞（PGC）的发育。

在雌性中，PGC分化为卵原细胞，后者随后进入减数分裂，而PGC发育受损也可导致POI。在Mcm8−/−小鼠和Mcm9突变小鼠中均观察到PGC数量严重减少，表明PGC发育缺陷可能是与这两个基因变异相关的POI的基础。MCM8和MCM9变异导致POI的确切机制仍需进一步研究。

尽管MCM8-9对于维持卵巢储备和预防POI至关重要，但其解旋酶活性在此过程中是否必需尚不清楚。在本研究中，作者证实了MCM8-9 AAA+ ATP酶结构域中的多个POI相关变异损害了其在HR中的功能。为巩固这一发现，作者通过破坏MCM8-9两个ATP酶活性位点的关键基序，构建了六种MCM8-9解旋酶突变小鼠模型。

在大多数解旋酶突变小鼠中观察到不同程度的POI，这凸显了MCM8-9解旋酶活性在维持卵巢储备和预防POI中的关键作用。在机制上，MCM8-9的解旋酶活性对于减数分裂重组并非必需，但对于有丝分裂HR修复和PGC发育至关重要。

作者进一步证明，尽管MCM8-9的两个ATP酶活性位点表现出功能不对称性，但它们对于PGC发育、卵巢储备维持和POI预防同等重要。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2535910123