造血干细胞（HSCs）是研究干细胞维持机制的经典体系。尽管已有研究报道RNA调控因子在HSCs中发挥作用，但对其系统性的功能表征及其定义转录本命运的机制仍不清楚。
2026年5月4日，中国医学科学院北京协和医学院王芳，余佳和浙江大学钱鹏旭共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为NAT10 maintains stem cell homeostasis by mitigating mRNA decay through an ac4C-independent mechanism的研究论文。
该研究对HSC必需基因的RNA特征进行了系统分析，并在人与小鼠中揭示了一个显著特征：这些基因具有延长的3′非翻译区（3′UTR），其中富集了AU富集元件（AREs）。这些AREs主要通过NAT10蛋白稳定mRNA，从而对HSC基因的表达至关重要。
值得注意的是，Nat10缺陷会显著破坏HSCs的自我更新能力及长期重建能力。在机制层面，NAT10将核糖体招募至HSC必需mRNA的3′非翻译区ARE位点，使其免受降解—这一效应独立于NAT10的ac4C催化活性。此外，NAT10的失调与多种人类血液系统恶性肿瘤相关。
综上，本研究揭示了一种由特定RNA ARE基序介导的RNA转换控制机制，并鉴定了NAT10在维持HSC稳态中的非催化作用。
造血作用是造血干细胞（HSCs）在生命周期中持续补充循环血细胞的过程。造血稳态需要造血干细胞自我更新与分化之间的平衡，这一平衡由一套精密的基因表达程序调控，该程序包含决定造血干细胞身份、特性及功能的基因集。
迄今，这些“造血干细胞必需基因”程序的全面图谱已被揭示受到表观遗传调控因子、转录因子及蛋白质调控因子的协同调控。例如，Dnmt3a或Tet2的基因缺失会改变“造血干细胞必需基因”位点周围的5-甲基胞嘧啶模式，从而损害造血干细胞的自我更新。
此外，包括Evi1（Mecom）、Runx1及Gfi1在内的多种转录因子与造血干细胞稳态密切相关。同时，蛋白质降解调控因子PTIP3和TFEB4也协调长期造血干细胞（LT-HSCs）的自我更新与分化。
除此之外，RNA水平的调控会与DNA及蛋白质水平的过程相互作用、产生影响甚至进行指导，同时协同调控“造血干细胞必需基因”程序并维持造血干细胞稳态。例如，METTL3催化Myc信使RNA（mRNA）上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，影响造血干细胞分化。
SRSF1改变Hmga2 mRNA的剪接，从而影响造血干细胞的发育身份。然而，由RNA剪接、编辑、修饰及降解带来的巨大转录组多样性，使得捕捉其完整图谱成为一项核心挑战。但当作者回归RNA调控的基本规则—即依赖于RNA结合蛋白（RBPs）对特定RNA基序的识别时，对RNA特征的系统性表征可能是全面理解RNA水平调控的第一步。
图1.NAT10通过招募核糖体到3 ' UTR来促进mRNA的稳定性（摘自NatureCell Biology）
在本研究中，作者调查了“造血干细胞必需基因”的转录本特征，并在人类和小鼠中均鉴定出富含AU富集元件（AREs）且显著延长的3′非翻译区（UTRs）。此外，这些ARE元件是造血干细胞基因表达所必需的，并由一种ARE结合蛋白（AREBP）—N-乙酰转移酶10（NAT10）所结合。
NAT10是一种催化RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰的酶，参与多种生物学过程。然而，NAT10在正常造血过程中的作用尚不明确。作者发现，Nat10缺失会以3′UTR ARE依赖性方式显著损害造血干细胞自我更新，并降低关键造血干细胞调控因子的RNA稳定性。临床数据分析表明，NAT10在多种血液系统恶性肿瘤中表达失调。
综上所述，这些发现拓展了作者对于造血干细胞稳态的机制性理解，并为探究不同生物学过程中的RNA调控提供了范例。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01949-1