杜氏肌营养不良（DMD）研究领域的一个关键科学问题是：除肌营养不良蛋白缺失外，是否还有其他调控机制参与肌肉再生障碍的发生。
2026年5月7日，浙江大学钟贞、白戈共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为ANXA11 suppression restores muscular function in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy (DMD)的研究论文。
本研究通过蛋白质组学与单核RNA测序数据库的整合分析，在mdx小鼠与DMD患者的MYH3⁺再生肌纤维中，鉴定出ANXA11基因表达显著上调；该基因编码一种钙离子依赖性磷脂结合蛋白。
ANXA11上调会阻碍再生肌纤维的成熟，通过mTOR通路失调导致mdx小鼠无法有效代偿肌肉流失。通过基因敲除或AAV9介导基因敲低抑制Anxa11表达后，可显著促进MYH3⁺肌纤维成熟，同时恢复S6蛋白磷酸化水平，并使mdx小鼠肌肉功能得到显著修复。
本研究证实ANXA11是调控肌肉再生的关键分子，也是DMD潜在的治疗靶点。
杜氏肌营养不良（DMD）是一种严重的X连锁隐性遗传性疾病，以骨骼肌进行性变性、肌无力为主要特征。该病由抗肌萎缩蛋白基因突变所致，造成抗肌萎缩蛋白缺失；该蛋白是抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物（DAPC）中位于肌膜下的关键结构蛋白。
在横纹肌细胞中，该复合物可跨过肌细胞膜，将细胞内肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质相连。一旦DAPC结构被破坏，肌细胞膜抵御收缩损伤的保护屏障功能丧失，进而引发肌肉进行性变性。此外，DMD患者体内抗肌萎缩蛋白表达缺失，还会导致肌源性分化潜能下降。最终，肌肉再生无法代偿肌肉组织流失，致使病情持续进展。
近几十年来，鉴于抗肌萎缩蛋白在单基因遗传病治疗策略中的核心地位，学界一直致力于恢复其功能。但这类治疗方案仍面临诸多困境：主要源于DMD致病突变类型多样，且抗肌萎缩蛋白基因向卫星细胞的递送效率存在明显个体差异。
上述技术瓶颈提示，亟需筛选可调控DMD肌肉再生的新型遗传修饰因子。DMD研究中一个尚未解决的关键科学问题是：除抗肌萎缩蛋白基因突变本身外，机体是否还存在其他内源性调控机制，参与介导DMD肌肉修复功能受损。
动物模型与DMD患者研究均发现：肌营养不良肌肉组织中PAX7⁺卫星细胞与MYH3⁺再生肌母细胞数量增多，说明卫星细胞耗竭并非DMD肌肉再生障碍的首要原因。但成熟肌纤维持续变性仍是该病的典型特征。尽管组织中存在MYH3⁺再生肌纤维，却无法充分代偿持续性的肌肉损耗，提示这类新生肌纤维向功能成熟肌纤维的分化成熟过程存在阻滞，而这种成熟障碍很可能是推动疾病进展的重要因素。
针对再生后期肌纤维成熟阻滞进行干预，有望获得远超单纯修复肌膜完整性的治疗获益。目前多数研究聚焦于促进DMD模型中卫星细胞的增殖与分化，但未成熟再生肌纤维向功能性成熟肌纤维的转化机制仍尚不明确。填补这一研究空白，对开发更有效的DMD抗肌肉进行性退变治疗手段至关重要。
肌肉注射AAV9-shRNA敲低Anxa11，可通过激活肌母细胞再生改善mdx小鼠肌营养不良损伤（图源自Nature Communications）
为筛选肌肉再生功能障碍的全新治疗靶点，本研究利用公共数据库，对mdx小鼠模型与DMD患者肌肉组织开展蛋白质组与转录组联合平行分析。整合分析结果显示：ANXA11是人DMD样本与mdx小鼠再生肌纤维中表达一致性上调最显著的分子之一，提示其可能参与调控DMD肌肉再生障碍的分子机制。
ANXA11在骨骼肌中呈高表达，但其在肌营养不良病变中的作用尚未见报道。本研究证实ANXA11在肌病组织MYH3⁺再生肌纤维中表达上调，并伴随S6信号通路受抑。抑制ANXA11可恢复mTORC1–S6K1活性，增强下游S6蛋白磷酸化水平，加快MYH3⁺肌纤维成熟，并改善mdx小鼠运动功能。
本研究表明，ANXA11是溶酶体依赖性mTOR信号通路的全新调控分子，可阻滞肌肉再生过程中的肌纤维成熟；有望成为矫正DMD再生缺陷的潜在治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72824-8