支链氨基酸在心脏生理功能及心脏疾病中发挥关键作用。缬氨酸分解代谢酶ACAD8的遗传性缺陷，在临床上与人体内异丁酰辅酶 A 稳态失衡及心肌病相关，但该基因在心脏疾病中的具体作用尚不明确。
2026年5月11日，中国医学科学院刘德培、陈厚早、四川大学唐小强共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为ACAD8 deficiency promotes pathological cardiac hypertrophy in response to pressure overload by regulating histone isobutyrylation的研究论文。本研究发现，在心肌肥厚的人类患者及雄性小鼠体内，ACAD8表达水平均显著降低。
在雄性小鼠中构建心肌细胞特异性Acad8敲除模型后，压力负荷诱导下的心肌肥厚与心功能障碍表型进一步加重。机制研究表明，Acad8缺失会导致其底物异丁酰辅酶A蓄积，进而增强组蛋白异丁酰化修饰、提升染色质可及性，并促进TEAD2富集于肥厚相关基因的启动子区域，使小鼠心脏及心肌细胞对肥厚应激的敏感性升高。
与之相反，心肌细胞中过表达ACAD8可抑制异丁酰辅酶A蓄积与组蛋白异丁酰化修饰，从而缓解心肌肥厚与心功能损伤。上述结果阐明了ACAD8缺陷在心脏疾病中的作用，揭示了组蛋白异丁酰化在转录调控及心脏病理进程中的功能。
心力衰竭是全球性健康难题，至今仍是导致死亡和疾病高发的主要原因之一。心脏是高耗能器官，可利用多种底物进行能量代谢。能量代谢异常引发的病理性心肌肥厚是心力衰竭的重要特征。
心血管代谢领域的多数研究主要聚焦葡萄糖和脂肪酸作为能量底物的代谢过程。然而，现有多项证据表明，缬氨酸代谢紊乱与心血管疾病密切相关。心力衰竭患者的心肌组织和血浆中均出现缬氨酸显著蓄积，提示缬氨酸代谢异常可能参与病理性心肌肥厚的发生发展。
酰基辅酶 A 脱氢酶家族成员8（ACAD8）特异性介导缬氨酸分解代谢途径中异丁酰辅酶 A 的α,β-脱氢反应。临床上，ACAD8 基因突变会引发异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD），造成体内异丁酰辅酶A 水平紊乱，进而与心肌病、肌张力低下及发育迟缓等多种病症相关。
细胞内短链酰基辅酶 A 可对组蛋白赖氨酸残基进行翻译后修饰（PTM），改变染色质结构与基因转录过程，在心血管疾病进程中发挥重要作用。但目前ACAD8 缺失、异丁酰辅酶A 代谢紊乱与病理性心肌肥厚三者间的关联及其潜在分子机制尚不明确。
ACAD8 缺失加重主动脉缩窄（TAC）诱导的病理性心肌肥厚（图源自Nature Communications）
本研究证实：肥厚型心肌病患者及病理性心肌肥厚模型小鼠的心脏组织中，ACAD8 表达水平显著下调。通过构建心肌细胞特异性Acad8基因敲除小鼠模型发现，敲除该基因会促进病理性心肌肥厚及心功能不全的发生。
研究结果表明，ACAD8 缺失会造成异丁酰辅酶 A 蓄积，并引发组蛋白异丁酰化修饰异常，进而上调心肌肥厚相关基因的表达。此外，通过腺相关病毒 9（AAV9）介导心肌细胞特异性过表达 ACAD8（ACAD8 OE），可降低异丁酰辅酶 A 含量、抑制心肌肥厚相关基因表达，最终改善并逆转心肌肥厚与心功能损伤。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72949-w