心脏、肺、胰脏、肠道——这些重要器官内部都配备着精密的“内置神经网络”，如同器官自带的“迷你大脑”，调控着局部复杂功能。

2026年5月13日，耶鲁大学常瑞实验室与张乐实验室合作在Nature在线发表题为Lineage and organ signals sequentially build organ intrinsic nervous systems的研究论文。

该研究首次系统揭示了这些形态功能各异的神经网络是如何构建的。研究发现，其遵循一套普适的“双重指令”原则：神经细胞的“先天血统”预先设定其空间分布的大框架，而器官独特的“本地微环境”则进行后期精雕细琢，决定其最终形态、分子特征乃至功能。

难题：同一起源，为何千差万别？

所有器官内在神经都起源于胚胎期的神经脊细胞，但它们在不同器官中最终形成了截然不同的网络：肠道神经网络遍布整个器官，而心脏神经网络则像“珍珠项链”一样规律地环绕心房分布。为何相同的“原材料”会建成结构迥异的“建筑”？其背后机制一直是未解之谜。

第一步：先天谱系，决定分布“大图纸”

通过跨器官（心、肺、胰、肠）系统比较，研究团队发现，神经网络的空间布局早在神经细胞迁移阶段就已注定。发育成肠道和胰脏神经的细胞（肠道神经脊细胞）会形成高密度“细胞链”，引导其广泛迁移并遍布整个器官。相反，发育成心脏和肺脏神经的细胞（许旺细胞前体）则缺乏这种“链条”，进入器官后便基本停止迁移，局限在特定区域。这解释了为何肠道神经网络是弥散的，而心、肺神经网络是相对集中和结构化的。

第二步：本地环境，执行“精装修”与“定制”

然而，先天谱系只决定了“在哪里”，却无法解释神经网络“是什么样子”以及“有何功能”。单细胞测序分析带来了惊人发现：虽然胰脏神经与肠道神经“同宗”，但其基因表达模式却更接近心脏神经。这表明，器官的局部微环境能“重编程”神经细胞的分子特征。

为了验证，研究者将肠道神经细胞分别与心脏细胞、肠道细胞一起培养。神奇的是，与心脏细胞共处的肠道神经细胞，其基因表达谱竟变得类似心脏神经，且轴突生长更快。深入机制研究发现，器官细胞分泌的细胞外基质（ECM）信号在其中扮演核心角色。它不仅是驱动神经细胞分化成熟的“加速信号”，其物理结构更是维持神经网络精细空间构架的“脚手架”。

NCC 迁移谱系预示着 OINS 的空间分布模式（图源自Nature）

关键机制：细胞外基质，塑造结构的“工程师”

以心脏为例，其规律排列的“珍珠项链”状神经节，是胚胎期一个密集的神经细胞团，在周围心肌和成纤维细胞快速增殖的“扩张力”下，被物理性地“拉伸”并分裂而形成的。其中，LOX酶介导的细胞外基质交联作用至关重要，它像“混凝土”一样加固结构。在缺乏LOX酶的小鼠中，心脏神经网络虽然细胞数量正常，但其规律精美的“项链”结构变得杂乱无章。

意义：奠定理解体脑交互与疾病的新基石

这项研究构建了一个全新的理论框架，阐明器官并非被动接受神经支配，而是主动参与构建了其专属的“体内大脑”。这种“谱系定框架，微环境定细节”的双重调控原则，统一解释了不同器官神经网络的多样性起源。该发现为理解器官功能、体脑交互，以及相关发育障碍和神经退行性疾病的机制，提供了至关重要的理论基础。未来，通过操控“本地微环境”来修复或重塑器官神经网络，或将成为治疗的新策略。

耶鲁大学神经生物学系及细胞与分子生理学系常瑞副教授和神经内科学系张乐助理教授为论文共同通讯作者，神经生物学系博士后研究员许懿玟博士为论文第一作者，其他作者包括赵佳,林颖欣,郭芸杉,徐芊，汪瑞琦，殷东岳，以及赵宏宇教授。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10490-y