Skraban-Deardorff综合征是一种由WD重复结构域26（WDR26）单倍剂量不足引起的罕见神经发育障碍，其特征为智力残疾、癫痫发作、自闭症样行为和颅面异常。尽管其遗传学关联指向破坏C末端至LisH（CTLH）E3泛素连接酶复合物的基因变异，但将WDR26功能障碍与神经发育缺陷联系起来的分子机制仍不清楚。
2026年5月15日，苏州大学徐兴顺、Yang Hao、XuXingyun、徐州医科大学葛巍共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为Wdr26 insufficiency causes Skraban-Deardorff syndrome–like neurodevelopmental deficits in mice的研究论文。
该研究首次系统阐明了WDR26功能缺失导致神经发育障碍的分子病理机制，还提供了利培酮等现有药物作为潜在治疗策略的新证据，为这一罕见病的临床干预带来了新希望。
Skraban-Deardorff综合征是一种于2017年被鉴定的罕见常染色体显性遗传病，主要特征为智力残疾。迄今为止，文献中已记录33例病例，其中3例尚未有临床描述，30例已有详细描述。该综合征伴有一系列独特的表型特征，包括智力残疾、发育迟缓、自闭倾向、癫痫发作、步态异常、肌张力低下、婴儿喂养困难、特殊面容和骨骼异常。
目前，对Skraban-Deardorff综合征缺乏有效的临床治疗方法，给患者及其家庭带来了沉重的经济和精神负担。该疾病归因于位于染色体1q42.12上的WD重复结构域26（WDR26）基因的变异或微缺失，导致单倍剂量不足。尽管对WDR26参与该综合征的认识日益增加，但仍需进一步研究以阐明WDR26单倍剂量不足导致疾病表型的精确分子机制。
Wdr26+/-小鼠表现出学习和记忆障碍（图源自Journal of Clinical Investigation）
在此，研究人员证明Wdr26杂合敲除小鼠（Wdr26⁺/⁻）再现了该综合征的核心临床特征，包括学习和记忆障碍、社交功能障碍、癫痫易感性增高和运动缺陷，以及罕见的颅面和牙齿异常。
机制上，Wdr26单倍剂量不足通过损害RUNX1易位伴侣蛋白1（RUNX1T1，一种对神经元分化至关重要的转录共激活因子）的泛素化和蛋白酶体降解而使其稳定，从而破坏了微管相关蛋白2（MAP2，树突结构和突触可塑性的关键调节因子）的水平。
在新生Wdr26⁺/⁻小鼠（P0.5）中使用AAV-shRNA介导的Runx1t1敲低进行早期干预，可逆转MAP2过表达和行为缺陷。值得注意的是，抗精神病药物利培酮通过上调WDR26水平改善了Wdr26⁺/⁻小鼠的认知和社交障碍，提示了一个潜在的治疗途径。
该发现不仅建立了该动物模型作为一个稳健的临床前工具，还将WDR26/RUNX1T1/MAP2调控轴定义为该综合征发病机制的关键，同时确定了可操作的治疗靶点。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/195537