越来越多研究证实肿瘤微环境（TME）在肝细胞癌（HCC）发生发展中发挥重要作用，但肿瘤浸润髓系细胞驱动肿瘤复发的机制尚不明确。
2026年5月14日，复旦大学孙云帆、郭玮、深圳华大基因研究院Wu Liang共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Tumor-Infiltrating mregDCs Restrain Anti-Tumor Immunity in Early Relapse HCC的研究论文。
本研究对原发性及早期复发肝细胞癌患者样本开展全长单细胞 RNA 测序，鉴定出树突状细胞亚群 DC3；该亚群在复发肿瘤中表现为高表达免疫调节分子的成熟树突状细胞（调节性成熟树突状细胞，mregDCs）。
机制上，调节性成熟树突状细胞招募功能异常的CD161⁺CD8⁺T 细胞，后者分泌肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α），通过肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）激活非经典 NF‑κB 信号通路，进而促进成熟树突状细胞向调节性成熟树突状细胞分化。
体内小鼠模型结果显示，在富含调节性成熟树突状细胞的肝细胞癌中，TNFR2 与 PD‑L1 双重阻断较单用抗 PD‑L1 治疗可更有效降低肿瘤负荷。本研究同时发现，调节性成熟树突状细胞与FCN1⁺单核细胞（一类髓系来源抑制细胞（MDSC）样细胞群）存在强相互作用。
综上，本研究解析了复发肝细胞癌中由调节性成熟树突状细胞介导的免疫抑制网络，提出TNFR2 可作为靶向髓系细胞的肝细胞癌免疫治疗靶点。
肝细胞癌（HCC）是全球面临的严峻健康挑战。尽管外科干预仍是潜在根治性治疗的基石，但术后5年复发率高达70%，极大限制了其治疗价值。这一长期存在的临床难题不仅增加了疾病管理难度，也导致患者远期生存预后不佳。
免疫疗法的出现，特别是免疫检查点抑制剂，彻底改变了HCC的治疗模式。然而，目前的策略主要集中在调节T细胞介导的免疫反应，仅对部分患者有效。上述治疗局限表明，亟需深入解析肿瘤免疫微环境，并挖掘新型免疫细胞靶点，以开发下一代肝细胞癌免疫疗法。
树突状细胞（DC）是功能最强的专职抗原提呈细胞（APC），既是抗肿瘤免疫的核心调控者，也参与介导免疫耐受。树突状细胞主要分为浆细胞样树突状细胞（pDC）和经典树突状细胞（cDC）两大类；其中经典树突状细胞根据表型与功能特征，进一步分为cDC1、cDC2、DC3三个功能各异的亚群。
cDC1亚群与良好临床预后密切相关，主要通过MHC‑I类分子交叉提呈肿瘤抗原，激活细胞毒性CD8⁺T细胞应答。与之不同，cDC2主要通过MHC‑II类分子向CD4⁺T细胞提呈抗原，调控Th1、Th2及Th17细胞极化。DC3是近年新发现的促炎型树突状细胞亚群，具有独特功能。
尤为关键的是，一类被称为调节性成熟树突状细胞（mregDCs）的新型树突状细胞，已成为重要的免疫调控细胞，其特征为同时表达成熟标志物与免疫调节分子。这类兼具双重功能的抗原提呈细胞在接触肿瘤抗原后表现出极强的可塑性。越来越多研究证实，多种恶性肿瘤中均存在该类细胞。
在肝细胞癌领域，近期研究发现复发肿瘤内存在树突状细胞富集现象。但不同树突状细胞亚群与动态变化的肿瘤微环境之间复杂的双向交流机制尚不明确。因此，系统解析肝细胞癌微环境中树突状细胞的亚群异质性、功能适应性及细胞间动态互作，对开发精准新型免疫疗法至关重要。
在早期复发HCC的髓系细胞群中，FCN1⁺单核细胞与mregDC关联最为密切（图源自Advanced Science）
本研究整合全长单细胞RNA测序与空间转录组分析，在早期复发肝细胞癌中鉴定出具有mregDC特征的特异性树突状细胞群。研究证实，该类mregDCs与固有免疫样CD161⁺CD8⁺T细胞存在相互作用。
机制上，CD161⁺CD8⁺T细胞分泌肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）促进mregDC分化；而mregDCs则通过CCL20‑CCR6趋化轴招募更多CD161⁺CD8⁺T细胞，在复发肿瘤微环境中形成自我强化的免疫抑制环路。为靶向干预该致病环路，本研究证实阻断TNFR2可有效打破mregDC介导的免疫抑制。
值得关注的是，TNFR2抑制剂联合免疫检查点阻断可发挥协同抗肿瘤作用，疗效显著优于单药治疗。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75695