CAR-T细胞疗法已在部分血液肿瘤中展现出“治愈性”潜力，但如何让这些“改造战士”在高效杀敌的同时，避免因“过度兴奋”而精疲力竭，一直是巨大挑战。

2026年5月15日，斯坦福大学Crystal L. Mackall团队在Cell 在线发表题为Cell-autonomous control of CAR signaling and receptor shedding via ADAM17-mediated proteolysis的研究论文。

该研究成功为CAR-T细胞内置了一种名为“激活诱导释放”的自主“智能开关”，使其能像天然T细胞一样，在任务结束后自动“休眠”，从而大幅提升持久战斗力、降低毒性，并赋予其全新的可控逻辑。

困境：不知疲倦的“改造战士”为何会累倒？

传统CAR-T细胞一旦识别肿瘤，其激活信号就会持续传递，导致细胞过度消耗，迅速进入功能衰竭状态，甚至引发严重的细胞因子风暴。此外，为安全起见，某些针对实体瘤的CAR必须依赖复杂的外部药物开关来控制，这不仅增加治疗复杂性，也可能影响疗效。科学家一直希望CAR-T细胞能拥有天然T细胞那样精密的自我调节能力。

灵感：向天然免疫系统“抄作业”

研究团队从人体自身找到了灵感。天然T细胞被激活后，其表面的T细胞受体会被一种名为ADAM17的蛋白酶“剪断”而下调，从而防止信号过度持续，这是重要的自我调节机制。受此启发，团队思考：能否在CAR中嵌入一个能被ADAM17识别的“密码”，让其也能在激活后被“剪断”？

突破：找到15个氨基酸的“万能密码”

通过系统性筛选，团队从一个名为CD62L的天然蛋白上，找到了一个仅由15个氨基酸组成的短肽序列。将其嵌入CAR受体靠近细胞膜的区域后，奇迹发生了：当CAR-T细胞被肿瘤抗原激活，ADAM17蛋白酶便会迅速识别并“剪断”这个位点，导致CAR受体从细胞表面“脱落”，信号传导随即被关闭。

当刺激消失，新的CAR蛋白又会被合成并表达于细胞表面，等待下一次任务。团队将这个自主调控系统命名为“激活诱导释放”。

文章模式图（图源自Cell）

优势：内置开关如何让CAR-T“脱胎换骨”？

AIR技术为CAR-T疗法带来了三大提升：

1.防止耗竭，提升持久战力：在易引发持续信号的CAR中，AIR能根据信号强度自动降低基础CAR水平，避免细胞“过度劳累”，从而在长期抗肿瘤过程中保持更强战斗力。实验显示，即便在不引起持续信号的CAR中，AIR也能减少激活诱导的细胞死亡，让CAR-T细胞在每次战斗后“扩军”更高效。

2.充当安全开关，拓展靶点：AIR的模块化特性使其可作为“肽掩码”。研究人员设计了一种被“锁住”的CAR，其识别肿瘤（如EGFR）的部分被AIR肽段遮盖。只有当CAR-T细胞先识别另一个肿瘤抗原而被激活时，AIR“锁”才会被ADAM17剪断，从而解锁对第二个抗原的攻击能力。这为实现更安全、更精准的双靶点或条件性攻击实体瘤提供了全新策略。

3.改造有害受体，增强生存：利用基因编辑技术，AIR模块甚至可以被直接安装到细胞天然的有害受体（如诱导死亡的FAS受体、抑制功能的TGF-β受体）上。这使得CAR-T细胞在肿瘤微环境中被激活时，能主动“甩掉”这些抑制信号，从而在恶劣环境中更好地存活和战斗。

展望：迈向更智能、更强大的下一代细胞疗法

AIR技术仅用一段极短的天然序列，就实现了对细胞表面蛋白的快速、可逆、自主的精密调控。它无需外源药物，完全依靠细胞自身的激活状态来运作，代表了合成生物学在细胞治疗中“师法自然”的典范。

这项研究不仅为解决CAR-T疗法的耗竭与毒性难题提供了通用方案，其模块化、可编程的特性，更为设计拥有复杂感知与决策能力的下一代“智能”免疫细胞打开了无限想象空间，有望将细胞疗法推向一个全新的高度。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00504-0