酒精性肝病（ALD）从脂肪变性进展为脂肪性肝炎，但其潜在机制尚不明确。
2026年5月19日，广州医科大学王志刚唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为LC3B Mediated SETDB1-Accounted Alcoholic Steatohepatitis via Lipidation-Dependent LAP and Lipidation-Independent Nuclear Stabilization的研究论文。
本研究探究SETDB1在ALD进展中的作用，及其与LC3B介导的LC3相关吞噬作用（LAP）的关联。酒精饲喂小鼠肝脏与乙醇处理肝细胞中，SETDB1表达随病情加重逐步下调。肝细胞特异性敲除Setdb1的小鼠，ALD进展速度加快，即便采用配对饲喂模式，也会出现严重脂肪变性、炎症及肝纤维化，说明SETDB1缺失会提升机体对营养应激的患病易感性。
机制层面，SETDB1可作为ERG的转录辅因子，促进Map1lc3b转录。SETDB1缺失会破坏Rubicon的膜定位，阻碍LAP进程，导致脂滴清除能力下降，同时激活cGAS-STING通路。ATG16L1的WD40结构域是LAP发挥保护作用的关键结构。向Setdb1肝细胞敲除小鼠回补LC3B，可有效缓解肝脏脂肪变性、炎症反应与肝损伤。
脂酰化缺陷型LC3B-G120A突变体无法改善脂肪变性，但可一定程度抑制炎症，表明LC3B存在不依赖脂酰化的生物学功能。研究证实，脂酰化LC3B可在细胞质中通过LAP途径清除脂质；非脂酰化LC3B可转入细胞核，减少R-loop蓄积，维持基因组稳定，并抑制cGAS-STING通路介导的炎症反应。
综上，本研究确立可抑制ALD进展的SETDB1-ERG-LC3B保护通路，同时阐明LC3B的双重作用，为阻断肝脏脂肪变性向脂肪性肝炎演变提供机制依据与潜在治疗方向。
酒精性肝病（ALD）被公认为全球范围内重大的公共卫生问题，其特征是因过量饮酒导致的一系列肝脏损伤。肝脂肪变性是ALD早期典型特征，是酒精性脂肪肝向脂肪性肝炎进展的核心诱因。临床研究发现，单纯脂肪变性可长期稳定，不会自发出现炎症病变，但触发该病理转变的刺激因素与维持表型稳定阈值的分子机制尚未阐明。
SETDB1是一种组蛋白甲基转移酶，专门催化组蛋白H3第9位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）。该翻译后修饰参与异染色质构建，抑制靶基因转录。SETDB1包含三个核心功能结构域，协同发挥表观遗传调控作用。
本团队前期研究证实，ALD中SETDB1表达下调，且该分子可促进肝脂肪变性，但SETDB1在酒精性脂肪肝向脂肪性肝炎转化过程中的作用尚不明确，同时其是否存在表观修饰以外的转录调控作用仍有待探究。
微管相关蛋白1轻链3β（Map1lc3b）同时参与经典自噬与LC3相关吞噬作用（LAP）。经典自噬过程中，胞质型LC3B-I经ATG7、ATG3催化与磷脂酰乙醇胺（PE）结合，生成脂酰化LC3B-II并定位于自噬体膜，介导底物识别与降解。
除经典自噬外，LC3B还可募集至单层膜吞噬泡参与LAP。该过程由模式识别受体启动，依赖Rubicon与NADPH氧化酶产生的活性氧（ROS），不受ULK1复合物调控。在ALD中，库普弗细胞内的LAP是重要免疫代谢检查点。
库普弗细胞吞噬凋亡肝细胞后，Rubicon募集与LC3B脂酰化可推动吞噬泡快速成熟为具有降解功能的LAP囊泡，高效清除凋亡碎片，同时隔离并降解线粒体DNA、核DNA等损伤相关分子模式（DAMPs）。LAP功能正常可避免DNA外泄至细胞质，抑制cGAS-STING通路激活，减少I型干扰素与促炎细胞因子分泌。
凋亡细胞降解产生的代谢产物还可诱导库普弗细胞向M2抗炎表型极化，缓解肝脏炎症。LAP功能受损会造成凋亡碎片堆积，加重肝脏炎症，加速单纯脂肪肝向脂肪性肝炎演变。因此LC3B介导的LAP可联动凋亡细胞清除与固有免疫稳态，该通路异常是酒精性脂肪肝进展为炎症性肝病的关键因素。目前SETDB1能否通过调控LAP影响ALD病程，尚无明确研究结论。
图形摘要（图源自Advanced Science）
本研究旨在探究SETDB1在酒精性脂肪肝向脂肪性肝炎转化中的作用，明确该作用是否由LAP通路介导。研究结合肝细胞特异性Setdb1敲除小鼠、乙醇脂毒性细胞模型、腺相关病毒（AAV）基因递送模型开展实验，证实SETDB1缺失会显著加重酒精性肝损伤。
研究发现SETDB1可作为转录辅因子调控Map1lc3b表达，进而影响LAP功能。本研究确立SETDB1-LC3B信号轴，打通表观遗传调控与固有免疫稳态的关联，为ALD发病机制补充新理论，并挖掘出潜在治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202513189