射血分数降低的心力衰竭以收缩功能受损和高死亡率为特征。细胞内离子（即Na⁺/H⁺和Ca²⁺）循环的失调是心脏收缩力降低的基础。将心肌应激与这种离子失调联系起来的机制仍不完全清楚。尽管代谢转录因子SREBP1可重塑心脏代谢，但其在无代谢合并症的HFrEF中的作用，特别是在离子处理方面的作用，仍未明确。
2026年5月22日，北京大学肖晗团队在Circulation（IF=38.7）在线发表题为SREBP1 Transactivation of NHE3 Impairs Cardiac Contraction and Aggravates Heart Failure的研究论文。
该研究首次发现代谢转录因子SREBP1在HFrEF中被异常激活，通过直接转录上调钠-氢交换体3（NHE3），导致心肌细胞Na⁺和Ca²⁺超载、收缩功能障碍。靶向SREBP1-NHE3轴可显著改善心功能，为HFrEF的治疗提供了全新策略。
心力衰竭（HF），包括射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），是具有高发病率和高死亡率的终末期综合征。HFrEF主要由缺血、神经内分泌激活和血流动力学超负荷驱动。Na⁺/H⁺和Ca²⁺稳态紊乱是导致心脏收缩功能受损和HFrEF进展的标志。因此，探索通过重新平衡Na⁺/H⁺和/或Ca²⁺来治疗HFrEF的潜在分子机制和专门疗法至关重要。
SREBP1。作为参与脂质生物合成基因的关键转录因子，SREBP1由代谢应激诱导，并通过调节下游效应子发挥多种生物学功能。由Srebf1基因编码，SREBP1有两种亚型：SREBP1a和SREBP1c。前者在胆固醇和脂肪酸生物合成中起重要作用，后者倾向于甘油三酯合成和脂质超负荷。在心肌细胞中，SREBP1a是主要亚型。
心脏SREBP1驱动的NHE3激活诱导HFrEF钙超载和收缩功能障碍（图源自Circulation）
该研究表明，SREBP1在HFrEF中表达上调，通过反式激活NHE3表达损害心脏收缩功能。在缺乏脂质积累等代谢合并症的情况下，这种SREBP1对NHE3的诱导促进了Na⁺和Ca²⁺超负荷，最终在HFrEF进展过程中降低心脏收缩力。
值得注意的是，抑制该SREBP1-NHE3轴可恢复钙处理并改善心脏收缩力。这些发现揭示了一个先前未被认识的HFrEF病理机制。
参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.079823