肥胖常伴随代谢紊乱，原因在于病态白色脂肪组织（WAT）无法维持能量稳态，凸显脂肪发育的重要性。哺乳期是附睾白色脂肪组织（eWAT）发育与代谢编程的关键阶段，但乳铁蛋白（LF）在脂肪早期发育中的作用尚不明确。
2026年5月19日，中国农业大学张雅丽唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Lactoferrin Deficiency During Lactation Causes Adult Obesity-Related Metabolic Disease Through Persistent Adipose Dysfunction Driven by Impaired Adipocyte Development的研究论文。
本研究构建哺乳期LF缺陷小鼠模型，结合单核RNA测序技术，分别在断奶期、成年期及高脂饮食（HFD）干预条件下，探究LF缺失对eWAT可塑性与代谢稳态的远期影响。LF持续阻碍eWAT正常发育，造成脂肪细胞增殖受限、细胞肥大加剧、脂质摄取能力下降，脂联素水平持续降低，抵抗素表达上调。
上述发育缺陷会诱发长期性代谢紊乱，加重高脂饮食引发的eWAT结构重塑、糖耐量异常、血脂紊乱及慢性炎症反应。机制层面，LF可结合CSK与PRMT5蛋白。LF促进CSK降解，激活SRC信号，推动前脂肪细胞增殖；同时稳定PRMT5蛋白，强化PPARγ介导的细胞分化与脂质摄取过程。实验证实，过表达CSK可逆转LF促增殖效应，敲低PRMT5则抑制LF促分化作用。
本研究证实，哺乳期LF是调控脂肪发育与远期代谢健康的重要营养信号，通过CSK-SRC、PRMT5-PPARγ通路发挥作用，为肥胖相关代谢病提供早期干预新思路。
肥胖是一种全球性流行病，其发病机制主要源于能量摄入与消耗之间的慢性失衡，导致病理性脂肪蓄积和全身性代谢紊乱。众所周知，脂肪过量会大幅提升代谢病发病风险，但个体间存在明显差异。
越来越多的证据表明，脂肪组织功能障碍是肥胖相关代谢并发症的核心驱动因素。脂肪组织不仅是能量储存器官，更是一个复杂的内分泌实体，其功能失调可引发全身性炎症和胰岛素抵抗。因此，了解脂肪组织功能障碍的机制并制定增强脂肪细胞健康的策略，对于预防和治疗肥胖相关代谢性疾病至关重要。
健康与疾病发育起源（DOHaD）理论认为，妊娠期及出生早期发育紊乱，会永久改变个体成年后摄入高脂饮食（HFD）时，罹患肥胖与代谢疾病的易感程度。小鼠附睾白色脂肪组织（eWAT）属于典型内脏脂肪，具备高度细胞异质性与发育可塑性，是研究早期生命代谢编程的理想模型。
出生后eWAT 启动分化，婴幼儿阶段是其代谢编程与功能成熟的关键时期。乳铁蛋白（LF）是母乳核心生物活性成分，兼具免疫调节与促生长作用，是保障机体正常发育的重要物质。本团队前期研究表明，哺乳期LF 缺失会破坏肠道屏障完整性、扰乱菌群稳态并阻碍神经发育，亟需探究LF 在脂肪早期发育过程中的作用。
现有研究表明，LF的给药可减少成年啮齿动物模型中的内脏脂肪堆积和体重增加，改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，并缓解肝脏脂肪变性。虽然一些研究报告称LF促进人类皮下和内脏前脂肪细胞的分化，但其他研究则表明其对3T3-L1细胞和鼠系肠系膜前脂肪细胞的脂肪生成具有抑制作用。
尽管关于LF对前脂肪细胞增殖和分化的调节研究仍然有限，且结论存在不一致，但这些发现强烈表明，LF可能作为一种关键的营养信号，引导脂肪组织的发育。LF影响出生后脂肪组织发育的具体功能和分子机制仍有待进一步研究。
rhLF通过PRMT5-PPARγ通路促进基质血管组分SVF细胞成脂分化（图源自Advanced Science）
单核RNA测序（snRNA-seq）技术的进步为剖析脂肪组织中的细胞异质性和可塑性提供了强大的工具。在本研究中通过建立哺乳期LF缺乏模型，并将snRNA-seq与功能实验相结合，系统分析了出生后LF缺乏对小鼠在3周、9周以及高脂饮食诱导肥胖（DIO）成年期时，附睾脂肪组织（eWAT）重塑和转录重编程的影响。
在此，研究应用了单细胞核RNA测序技术，并通过体外和体内实验验证了LF作为脂肪细胞新生增强剂、代谢有益的附睾脂肪组织可塑性正向调节剂以及全身营养稳态调节剂的作用。因此，在哺乳期补充LF可能作为一种早期营养干预策略，用于预防肥胖及相关代谢性疾病。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75678