急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是两种侵袭性强的血癌，对于高危患者，异基因造血干细胞移植是目前可能带来治愈希望的手段，但即便移植成功，复发风险仍然很高；移植后通常需要维持性治疗来预防复发，但这些疗法往往不分敌我，正常供体细胞也会遭受攻击，导致严重毒副作用。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial”的研究报告中，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究进行了一箱多中心临床试验展示了一种巧妙的解决思路，即用CRISPR基因编辑技术把供体干细胞上的某个靶点蛋白提前“剪掉”，从而给后续治疗留出一扇安全门。

这项1/2a期、开放标签、多中心研究共纳入30名高复发风险的成人AML或MDS患者。所有患者在接受清髓性预处理后，首先输注了名为trem-cel（tremtelectogene empogeditemcel）的基因编辑干细胞产品。该产品的关键修改在于利用CRISPR-Cas9技术敲除了供体细胞表面的CD33分子。之所以选择CD33，是因为它主要存在于造血细胞表面，而不出现在其他组织。更重要的是，天生缺乏CD33的人并没有明显的健康问题，说明这个蛋白对造血干细胞的正常功能并非必需。

研究设定的主要安全性终点是第28天时中性粒细胞植入成功，结果30名患者全部达标，中位植入时间为10天（95%置信区间：9-10天）。血小板恢复的中位时间约为16天，这些指标与常规干细胞移植相当。随后，19名患者接受了以CD33为靶点的维持治疗药物吉妥珠单抗奥唑米星（GO），该药是一种携带抗癌药的工程化抗体，已获批用于CD33阳性的AML，但在常规移植后使用容易引起严重血细胞减少和肝毒性。

本研究中，GO的给药剂量从0.5 mg/m²递增至推荐的2期剂量2 mg/m²，每28天一个周期，第1天给药。结果显示，该维持治疗方案总体耐受良好，未观察到 prolonged 的高级别血细胞减少。最常见的不良事件仍然是各类血细胞减少和感染。研究期间共发生3例移植相关死亡，原因分别为肾衰竭、败血症和肝窦阻塞综合征。

患者的分布及状况

从临床效果看，全部30名接受trem-cel移植的患者的中位总生存期略高于14个月。需要说明的是，该试验因故提前终止，本文报告的是包括已完成1期部分在内的最终结果。所有剂量水平下，患者在接受GO维持治疗期间的血细胞计数均维持在可接受范围，这提示基因编辑后的干细胞确实受到了保护，免于被CD33靶向药物误伤。

这项研究还有一个极具说服力的个案证据，此前研究人员在JCO Precision Oncology杂志上发表了一例高危AML患者的详细报告，该患者在接受CD33敲除的干细胞移植后出现复发，随后接受了来自同一供体的CD33靶向CAR-T细胞治疗。患者不仅达到了完全缓解，并且维持无癌状态超过一年，同时所有血细胞均缺乏CD33，证明供体来源的基因编辑细胞已在骨髓中成功定植并发挥作用。这一案例进一步强化了该策略的可行性：先敲除供体干细胞的CD33，再用针对CD33的免疫疗法精准清除肿瘤，而健康的移植细胞安然无恙。

John F. DiPersio教授指出，髓系肿瘤难以用CAR-T细胞治疗的关键原因，恰恰在于肿瘤细胞与正常髓系细胞共享CD33等靶点，导致免疫疗法“杀敌一千，自损八百”。而CD33敲除技术为这一困境提供了可行的工程学解决方案。

当然，本研究仍处于早期阶段，样本量有限，且未能完成全部计划入组。但所有接受基因编辑干细胞的患者均实现了快速、稳定的植入，后续CD33靶向维持治疗也未引起预期中严重的长期血液学毒性，对于高危AML和MDS患者而言，这项研究传递了一个务实且充满希望的信息：基因编辑这把“剪刀”不仅可以修剪有缺陷的基因，也可以为健康的细胞穿上一件隐身衣，让抗癌药物更聪明地区分敌我。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

DiPersio, J.F., Koehne, G., Shah, N.N. et al. CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-026-04362-1