为什么化疗和放疗后，癌细胞总能快速产生耐药性？为什么同一个肿瘤内部的基因异质性会复杂到难以破解？

一项发表在国际顶级期刊《Cell》上的突破性研究，彻底颠覆了我们对人类细胞基因组演化的传统认知：基因组不稳定的人类细胞，会通过细胞间的纳米管通道，直接将大片段 DNA 传递给邻近细胞。这些转移的 DNA 不仅能稳定遗传给后代细胞，还能正常表达基因、赋予受体细胞全新的表型，包括致命的耐药性。这一发现揭示了哺乳动物细胞中类似细菌 "接合生殖" 的水平基因转移机制，为理解癌症演化、治疗耐药性提供了全新视角。

传统观点认为，每个体细胞的基因组都是独立演化的，只能通过细胞分裂时的 DNA 复制和突变积累发生改变。然而，来自德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所的 Peter Ly 团队，在研究基因组不稳定性的过程中，意外观察到了一个完全出乎意料的现象：当细胞发生 DNA 损伤或有丝分裂错误时，部分基因组会从细胞核逃逸到细胞质中，形成微核或染色体碎片。这些原本应该被细胞清除的胞质 DNA，并没有就此消失，而是会通过细胞接触时形成的纳米管结构，转移到相邻的细胞中。

研究人员使用活细胞成像技术，实时捕捉到了这一惊人的过程。他们发现，当两个细胞发生短暂接触并分离时，会在彼此之间留下一根直径仅几十纳米、长度可达 10-60 微米的管状连接——也就是隧道纳米管。这些纳米管主要由微管和肌动蛋白构成，就像细胞间的 "高速公路"，能够运输包括 DNA 在内的多种大分子物质。DNA 在纳米管中的平均运输速度约为 390 纳米/分钟，整个转移过程通常在几十分钟内完成。更重要的是，这一过程严格依赖直接的细胞接触：如果用 4 微米孔径的 Transwell 过滤器将两种细胞物理隔开，DNA 转移就会完全消失。

多种因素都能触发这种细胞间 DNA 转移，包括临床上常用的癌症治疗手段。研究证实，有丝分裂抑制剂（如紫杉醇类化疗药）、电离辐射（放疗）、CRISPR-Cas9 诱导的 DNA 双链断裂，以及端粒危机导致的染色体融合，都会显著增加基因组不稳定性，进而促进纳米管介导的 DNA 转移。

这一现象并非癌细胞特有，在正常的视网膜色素上皮细胞（RPE-1）、肾近端小管上皮细胞（RPTEC），甚至人类诱导多能干细胞（iPSC）中都能观察到，提示这可能是人类细胞的一种普遍生物学特性。

转移的 DNA 进入受体细胞后，并不会被降解，而是会经历一个稳定的整合和遗传过程。研究人员设计了一个精妙的实验来验证这一点：他们在男性结肠癌细胞的 Y 染色体上插入了一个新霉素抗性基因（neoR），然后将这些细胞与对新霉素敏感的女性宫颈癌细胞共培养。

在诱导基因组不稳定性后，研究人员用新霉素和博来霉素双重筛选细胞，结果发现大量女性细胞存活了下来。进一步的核型分析和荧光原位杂交（FISH）证实，这些女性细胞获得了来自男性细胞的 Y 染色体片段，这些片段以染色体外 DNA（ecDNA）的形式稳定存在于受体细胞中，并且能够随着细胞分裂传递给后代。

更令人震惊的是，这些转移的 DNA 完全保持了生物活性。单细胞 RNA 测序结果显示，Y 染色体上的neoR基因和内源性的UTY基因，都在女性受体细胞中正常转录和翻译，赋予了细胞新霉素抗性。这意味着，通过这种方式，一个细胞的遗传特征可以直接 "传染" 给另一个细胞，而不需要经过生殖细胞或病毒载体。研究人员还特别区分了 DNA 转移与细胞融合：细胞融合会导致染色体数目加倍，而 DNA 转移后的受体细胞染色体数目基本保持正常，只是额外获得了转移来的 DNA 片段，这是两种完全不同的生物学过程。

这项研究的意义远不止于发现了一种新的细胞间通讯方式。它为癌症研究中许多长期未解的谜题提供了全新的解释。首先，它揭示了肿瘤内部基因异质性的一个重要来源：癌细胞之间可以互相转移癌基因、耐药基因和染色体片段，从而快速产生多样化的克隆，而不是只能依靠自身的随机突变。其次，它解释了为什么化疗和放疗有时会加速癌症进展：这些治疗手段在杀死癌细胞的同时，也会诱导大量基因组不稳定的细胞产生，进而促进 DNA 转移，使存活的癌细胞更快获得耐药性。此外，这种机制还可能参与组织损伤修复、胚胎发育等生理过程，甚至与衰老相关的体细胞基因组改变有关。

"这是一个范式转移级别的发现，" 研究负责人 Peter Ly 博士表示，"我们曾经认为每个细胞的基因组都是独立的，但现在看来，邻近细胞可以直接重塑彼此的基因组。这完全改变了我们对体细胞演化的理解。" 目前，研究团队正在进一步探索这一过程的分子机制，包括纳米管形成的调控因素、DNA 转移的主动或被动性质，以及这一过程在体内肿瘤中的发生频率。他们希望，未来能够通过抑制纳米管介导的 DNA 转移，开发出延缓癌症耐药性、改善治疗效果的新方法。

当然，这项研究也留下了许多悬而未决的问题。例如，细胞如何选择哪些 DNA 进行转移？受体细胞如何处理外来 DNA？这种 DNA 转移是否会引发免疫反应？这些问题的答案，将帮助我们更全面地理解这一全新的生物学现象，并将其转化为造福人类的医学应用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Elizabeth G. Maurais et al, Genome instability triggers intercellular DNA transfer between human cells, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.041.