目前针对高血糖、高血压的糖尿病肾病（DKD）常规疗法无法阻断病情进展，亟需探寻其他致病驱动因素。肾脏脂毒性与慢性炎症会形成恶性循环推动DKD发展，但多靶点干预相关研究仍较为欠缺。

2026年5月19日，复旦大学鞠佃文、杜玲共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting ANGPTL3 and IL-33/ST2 Ameliorates Diabetic Kidney Disease by Reducing Lipotoxicity, Alleviating Inflammation and Inhibiting Fibrosis”的研究论文。本研究假设同步抑制脂质代谢、炎症纤维化通路的关键调控因子ANGPTL3与IL-33可改善DKD，将两种拮抗功能整合至单一双功能分子具备临床转化优势。本研究构建双功能融合蛋白FD03-sST2，由抗ANGPTL3纳米抗体与IL-33诱骗受体sST2融合而成。高脂饮食喂养的db/db小鼠模型实验显示，FD03-sST2可显著改善肾功能（ACR、BUN、尿量），降低血清及肝脏脂质水平，减轻肾脏脂质蓄积。

作用机制上，该融合蛋白通过抑制NF-κB/NLRP3通路缓解肾脏炎症；同时阻断IL-33/ST2/ILC2通路改善纤维化，下调肾脏IL-33、GATA3信号，抑制ILC2分泌IL-33介导的促纤维化因子。转录组与代谢组分析证实，DKD相关紊乱状态得到有效缓解。本研究阐明DKD级联损伤机制：脂毒性促使IL-33释放，经由炎症与纤维化反应加剧肾脏损伤。FD03-sST2可同时靶向ANGPTL3与IL-33，从两处关键节点打破恶性循环，在调节脂质代谢的同时抑制下游炎症、纤维化信号，为替代单一生物制剂提供全新一体化治疗方案。

糖尿病肾病（DKD）是全球终末期肾病（ESRD）的首要诱因，该病发病机制错综复杂，代谢紊乱、慢性炎症与纤维化之间形成难以逆转的恶性循环。这种病理性循环最终会诱发肾纤维化，进而进展为ESRD。尽管SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等药物已应用于临床，但针对DKD复杂发病机制及肾功能进行性衰退的治疗仍存在明显短板。因此，探究疾病发病网络、研发可同步靶向核心病理通路的新型疗法，对改善临床预后意义重大。

肾脏脂质蓄积是DKD进展的关键因素，脂毒性也成为当下发病机制研究的核心方向。高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇水平降低，是公认的慢性肾脏病（CKD）进展至晚期的独立危险因素。纠正脂质堆积与糖脂代谢紊乱，能够有效延缓DKD病程。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）属于血管生成素样蛋白家族，DKD患者血清ANGPTL3表达显著上调，其水平与尿白蛋白肌酐比值（ACR）呈正相关，与肾小球滤过率（GFR）呈负相关。本课题组前期研发出特异性结合ANGPTL3的VHH-Fc融合蛋白，该分子亲和力高、稳定性优异。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型中，该制剂可显著降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，减少肝脏脂质沉积与肝损伤，有效抑制病情发展。据此推测，抑制ANGPTL3活性可解除其对LPL的抑制作用，减轻代谢紊乱对DKD的损伤影响。

肾纤维化是DKD进展为ESRD的核心环节。延缓或阻断肾纤维化进程，可长期保护DKD患者肾功能，避免疾病恶化。2型固有淋巴细胞（ILC2）为组织驻留型固有免疫细胞，功能与分类特征均辅助性T细胞2型（Th2）高度相近，可分泌效应细胞因子，调控局部免疫与炎症反应。现有研究证实，ILC2是介导组织纤维化的重要效应细胞。白介素-33（IL-33）隶属于白介素-1家族，细胞遭受应激、坏死或机械损伤时，内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞可分泌该因子。

IL-33是免疫系统警报因子，在炎症、感染及自身免疫病中发挥重要作用。肿瘤抑制因子2（ST2）是IL-33的特异性受体，分为可溶性分泌型sST2与跨膜全长型ST2L两类。sST2属于内源性诱骗受体，可竞争性结合IL-33，负向调控下游信号通路，阻碍IL-33与细胞膜表面ST2L结合。IL-33是ILC2重要活化因子，同时与多条炎症通路存在交联关联。该分子可促进核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体及其底物白介素-1β前体的转录表达，为炎症小体活化提供关键初始信号。据此推断，IL-33通过双重机制参与DKD病变。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

本研究认为，DKD由代谢异常、慢性炎症、纤维化构成的持续性病理环路驱动。肾脏脂质蓄积与全身性血脂异常引发脂毒性损伤，促使警报因子IL-33释放；继而激活NF-κB通路与NLRP3炎症小体，加剧肾脏炎症并进一步上调IL-33表达。过量IL-33活化ILC2，大量释放促纤维化蛋白，诱发进展性肾纤维化，最终造成器官衰竭。同步靶向ANGPTL3与IL-33，既能纠正脂质代谢紊乱，又可阻断下游炎症纤维化级联反应，具备良好治疗潜力。双功能融合蛋白可固定分子配比同步递送药物、结合靶点，作用效果优于游离药物联用。

本研究构建全新双功能融合蛋白FD03-sST2，将抗ANGPTL3纳米抗体FD03与可溶性诱骗受体sST2融合，单一分子同时具备降脂与IL-33中和活性，并与游离药物组合开展对照分析。检测融合蛋白理化性质并验证生物学活性后，利用高脂饮食诱导的db/db糖尿病肾病小鼠模型评价体内药效。实验同步检测糖脂代谢指标、NF-κB/NLRP3信号通路变化，探究IL-33介导的ILC2活化是否为可被FD03-sST2阻断的促纤维化关键节点。综上，同步靶向ANGPTL3与IL-33是极具前景的DKD治疗方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75756