TDP43 包涵体广泛存在于大多数家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者中。然而，调控 TDP43 溶解性的机制仍未被完全阐明。

2026年5月11日，浙江大学沈承勇和张克兢共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“S-acylation of TDP43 regulates its condensation in amyotrophic lateral sclerosis”的研究论文。该研究发现 TDP43 在 S-酰基转移酶（S-acyltransferase）zDHHC23 的作用下发生 S-酰基化修饰，且该修饰主要发生于 Cys244 位点。这种 S-酰基化通过减少 TDP43 与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1，PARP1）及 PAR 修饰蛋白之间的异常相互作用，维持 TDP43 的液态样特性，从而抑制 TDP43 的病理性凝聚。

缺乏 S-酰基化的 TDP43 包涵体会捕获翻译机器并抑制胞质蛋白翻译，最终导致神经毒性。值得注意的是，在与家族性 ALS 相关的 TDP43 突变体，以及 SOD1-G93A 小鼠和来源于 C9orf72-ALS 诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）的神经元中，TDP43 的 S-酰基化水平均出现下降。这表明 TDP43 的 S-酰基化异常可能广泛参与 ALS 的发病过程。总之，该研究揭示了 TDP43 一种此前未被描述的修饰形式，并为理解 ALS 中 TDP43 病理性凝聚的调控机制提供了更深入的认识。

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种致命性神经退行性疾病，其特征为人类脑和脊髓中运动神经元发生不可逆性退化。大约 10% 的 ALS 患者属于家族性 ALS（familial ALS，fALS），其余约 90% 为散发性 ALS（sporadic ALS，sALS）病例。已有超过 30 种基因突变被报道与 fALS 的发病相关，包括 C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS、UBQLN2 等。在少部分 fALS 病例（约 4%）中可检测到 TARDBP 基因突变，然而，其编码蛋白 TDP43 的聚集体（亦称 TDP43 包涵体）却存在于绝大多数 fALS 和 sALS 患者中（>95%）。这一显著的病理特征提示，TARDBP/TDP43 的失调可能在 ALS 发病过程中发挥广泛作用。与 C9orf72-ALS 相关的二肽重复蛋白 poly-Gly-Ala 能够在小鼠脑内诱导异常 TDP43 包涵体形成，而这一现象可被 UBQLN2-HSP70 轴缓解。

TDP43 是一种 DNA/RNA 结合蛋白，具有核定位信号（nuclear localization signal）、核输出信号（nuclear export signal）、两个 RNA 识别基序（RNA recognition motifs）以及一个 C 端低复杂度结构域（low-complexity domain）。在正常条件下，TDP43 主要定位于细胞核，并在细胞核与细胞质之间穿梭，从而调控 RNA 的转录、剪接、转运等过程。在应激条件下，TDP43 可发生可逆性的液-液相分离（liquid-liquid phase separation），在细胞核内外形成液滴结构，这可能有助于细胞应对应激状态。当应激持续存在时，凝聚状态的 TDP43 会进一步转变为不可逆的胞质固态形式。TDP43 包涵体主要通过两种机制促进 ALS 的病理过程：（1）核内 TDP43 功能缺失；（2）不溶性 TDP43 形式引起的毒性获得。TDP43 本身似乎具有较强的聚集倾向，而多种 TDP43 突变均会促进其向固态转变。ALS 研究领域中的一个核心问题是：TDP43 蛋白如何维持其溶解性。目前，对于调控 TDP43 液态流动性并阻止其不可逆向固态转变的机制仍未完全明确。

图1.nsP3缩合在甲病毒中是保守的（摘自Molecular Cell ）

大脑是人体中脂质含量极高的器官，而脂质在脑内发挥重要作用，包括调控细胞膜流动性、神经递质传递以及蛋白质脂质化修饰。蛋白 S-酰基化（S-acylation）是一种可逆的脂质修饰形式，主要发生于蛋白半胱氨酸残基上（亦称 S-棕榈酰化，S-palmitoylation）。该过程主要由 S-酰基转移酶（S-acyltransferases，亦称棕榈酰基转移酶）催化，其属于锌指 DHHC 型（Asp–His–His–Cys，zDHHC）家族。目前已鉴定出 23 种 S-酰基转移酶，其主要定位于细胞质中，但也存在于其他亚细胞区室，包括细胞核。有趣的是，大脑中约 45% 的突触蛋白可能发生 S-酰基化修饰。

S-酰基化主要与细胞膜定位、蛋白稳定性以及蛋白转运有关。考虑到脂质修饰能够改变蛋白质的亲水性，可以合理推测，S-酰基化可能参与蛋白溶解性的调控。事实上，S-酰基化异常在神经退行性疾病研究领域正受到越来越多关注。S-酰基化缺陷能够促进突变型亨廷顿蛋白形成不溶性聚集体并增强其神经毒性。增强脑内 S-酰基化水平能够改善亨廷顿病和帕金森病小鼠的行为异常和神经病理改变。然而，迄今尚不清楚 S-酰基化是否通过调控 TDP43 蛋白流动性来阻止其向固态转变。

在本研究中，作者发现 TDP43 可发生 S-酰基化修饰，该修饰能够调控聚（ADP-核糖）（poly(ADP-ribose)，PAR）介导的 TDP43 病理性凝聚。缺失 S-酰基化的 TDP43 包涵体会捕获翻译机器并导致神经毒性。值得注意的是，与家族性 ALS 相关的 TDP43 突变体以及其他 ALS 模型中，TDP43 的 S-酰基化水平也明显降低。该研究揭示了 S-酰基化在调控 TDP43 蛋白溶解性中的一种此前未被充分认识的重要作用。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00270-4