肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要病因之一，目前有效治疗手段十分有限。SMC1A作为黏连蛋白复合物的核心亚基，参与染色质组装与转录调控，其在肝细胞癌中的作用尚未被充分阐明。
2026年5月22日，重庆医科大学Li Chuanfei、梅浙川、张文广共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Master Regulator SMC1A, Stabilized by N6-Methyladenosine Reader IGF2BP1, Promotes HCC Progression Through Facilitating Enhancer–Promoter Interaction of Nestin的研究论文。
本研究利用ICGC数据库与单细胞数据集分析SMC1A的表达水平及预后价值，并通过组织芯片和临床样本进行验证；结合体外实验、体内动物实验及患者来源类器官模型探究其生物学功能。联合转录组、染色质及转录后水平分析开展机制研究，明确其下游转录调控网络与上游m6A依赖型调控机制；同时评估负载siRNA的脂质纳米颗粒（LNP）的治疗递送效果。
结果显示，SMC1A在HCC组织中显著高表达，且与不良预后相关。敲低SMC1A可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及类器官生长，降低异种移植瘤和原代肿瘤模型的肿瘤负荷，并诱导细胞凋亡。研究证实Nestin是SMC1A的转录靶基因；SMC1A可促进增强子-启动子互作，激活Nestin转录，而过表达Nestin能够逆转敲除SMC1A引发的恶性表型改变。
在调控通路上游，IGF2BP1可结合SMC1A3'-UTR的m6A修饰区域，稳定SMC1AmRNA，维持SMC1A–Nestin信号轴的功能。全身给药的LNP-siSMC1A可在肝脏富集，并有效抑制肿瘤生长。
综上，SMC1A通过调控Nestin相关染色质重塑推动HCC进展，其表达受IGF2BP1介导的m6A修饰作用维持；基于LNP技术沉默SMC1A可有效抑制肝细胞癌。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡率的主要原因。尽管手术切除、局部介入治疗及全身疗法已取得一定进展，但患者远期生存率仍不理想，因此亟需挖掘HCC中新的肿瘤驱动分子与治疗靶点。
染色体结构维持蛋白1A（SMC1A）是黏连蛋白复合物的核心亚基，参与调控染色体分离、DNA修复及高级染色质结构构建。SMC1A参与染色质组装以及启动子与远端调控元件之间的信号交流，进而调控细胞周期进程和基因组稳定性相关基因的转录。
基于上述功能，黏连蛋白复合物失调已被证实与肿瘤发生相关。已有研究发现，SMC1A在多种恶性肿瘤中异常表达，且与肿瘤恶性临床表型、耐药及不良预后密切相关。但该基因在HCC中的表达特征、预后价值及作用机制仍未被全面阐释。
巢蛋白（Nestin）属于VI类中间丝蛋白，最初被认定为神经干/祖细胞标志物。该蛋白可在多种肿瘤中重新表达，能够提升细胞运动能力、促进上皮间质转化、维持细胞干细胞样特性并增强血管生成能力。在包括HCC在内的多种肿瘤中，Nestin高表达提示临床预后不良，而肝癌中导致Nestin异常高表达的上游转录调控机制尚不明确。
N6-甲基腺苷（m6A）修饰介导的转录后调控是调控mRNA代谢的重要方式，可影响转录本的稳定性、翻译效率及降解过程。在m6A识别蛋白中，胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1（IGF2BP1）可结合发生m6A修饰的转录本并提升其稳定性，维持致癌基因的表达。
IGF2BP1在包括HCC在内的多种肿瘤中高表达，且与肿瘤恶性表型相关。目前尚不明确IGF2BP1-m6A调控通路是否参与HCC中SMC1A的异常表达。
LNP介导的siSMC1A递送在体内抑制HCC进展（图源自Advanced Science）
本研究联合批量转录组与单细胞转录组分析，并结合临床样本验证，探究SMC1A在HCC中的表达模式及预后意义。通过体外实验、体内动物实验及患者来源类器官模型开展功能与机制研究，明确SMC1A的致癌作用，解析其对Nestin的转录调控机制，并阐明m6A-IGF2BP1对SMC1A的上游调控作用。
最后，本研究评估了脂质纳米颗粒递送靶向SMC1A的小干扰RNA（siRNA）用于HCC治疗的可行性。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75616