胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）对临床一线治疗方案（包括放射治疗[IR]和替莫唑胺[TMZ]）具有难治性。
2026年5月22日，南京医科大学钱旭，葛新，刘芳，施祝梅，山东大学初波和同济大学Zhou Yang共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为Stress granules restrain ferroptosis by sequestering ferritin的研究论文。该研究发现，破坏应激颗粒（SGs）可通过铁死亡途径增强GSCs对IR/TMZ的敏感性。对SGs蛋白的谱系分析揭示了铁蛋白等铁相关蛋白被募集至SGs中。
机制研究表明，SG核心蛋白G3BP1以IR/TMZ诱导的G3BP1甲硫氨酸-333氧化依赖性方式与铁蛋白轻链直接相互作用。该相互作用促进铁蛋白被募集并隔离至SGs中，从而通过限制不稳定铁池中的Fe²⁺含量并抑制铁蛋白自噬来限制铁死亡的发生。利用筛选获得的小分子化合物刺五加苷C3破坏G3BP1与铁蛋白轻链的结合，可解除SGs对铁死亡的抑制作用，并在体外实验和动物模型中恢复GSCs对IR/TMZ的敏感性。
这些发现揭示了SGs对铁死亡的负调控机制，并为通过干预SG-铁死亡轴治疗胶质母细胞瘤及其他可能类型的癌症提供了新策略。
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性且对治疗最具抵抗性的原发性脑肿瘤。其关键驱动因素在于胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的存在，这些细胞具有自我更新能力、多谱系分化潜能以及对放疗（IR）和替莫唑胺（TMZ）等常规疗法的抵抗性。然而，使GSCs得以存活并维持干性特征的具体适应性策略仍未完全阐明。
应激颗粒（SGs）是由庞大的蛋白质组和转录组网络构成的动态、无膜细胞质细胞器。SGs的形成是真核细胞反映环境因素胁迫的一种关键应激适应机制。肿瘤细胞处于以氧化应激及放化疗等应激刺激为特征的复杂微环境中。
研究已证实，SGs的形成是肿瘤细胞劫持以支持肿瘤发生和存活的应激适应策略之一。调控SGs的形成代表了一种改善肿瘤治疗结局的潜在治疗策略。
图1.放化疗后，SGs对维持GSC至关重要（摘自Nature Cell Biology）
越来越多的证据表明，以铁依赖性脂质过氧化为特征的新型细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis），参与多种病理过程。肿瘤细胞对铁的需求显著升高，使其易受铁死亡的影响。这种脆弱性使铁死亡成为开发治疗策略的一个有前景的靶点。
诱导铁死亡已被证明能有效克服GBM对放化疗的抵抗性。值得注意的是，尽管GSCs表现出增强的铁摄取能力，但它们对铁死亡却展现出显著的抵抗性。在本研究中，作者证实GSCs具备强大的SGs形成能力，以螯合铁蛋白（ferritin）并抑制铁死亡。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01953-5