坏死性凋亡（necroptosis）由RIP3驱动，对肠道稳态维持至关重要，但同时需要严格调控以避免炎症性病理损伤。尽管已有研究揭示了RIP3的多种抑制性调控机制，但其在生理条件下如何被精准激活仍不清楚。
2026年5月20日，空军军医大学张健独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为Arginine Di-methylation of RIP3 safeguards necroptosis for intestinal homeostasis的研究论文。
该研究发现，PRMT5介导的RIP3精氨酸479位点（R479）对称性二甲基化，在肠上皮细胞中充当关键“闸门”，特异性抑制由RIP1介导的坏死性凋亡，而不影响ZBP1介导的通路。值得注意的是，超分辨率STORM成像与分子动力学模拟显示，R479甲基化位于RHIM结构域附近，通过空间位阻方式同时阻碍RIP3与RIP1及ZBP1的寡聚化。
肠上皮细胞特异性Rip3R479K敲入小鼠在体内出现自发性坏死性凋亡驱动的结肠炎，直接证明该翻译后修饰在肠道稳态中的关键作用。基于上述机制，研究者进一步设计了一种SDMA模拟肽，该肽可竞争性抑制坏死性凋亡，在不破坏整体信号稳态的情况下挽救PRMT5缺失小鼠的致死性结肠炎。
不同于传统激酶抑制剂，这种“甲基化模拟”策略能够选择性靶向病理性细胞死亡过程，为炎症性肠病及相关疾病提供了具有转化潜力的治疗新方向。
肠道稳态的维持依赖于肠上皮细胞（IECs），这些细胞构建了物理和化学屏障，将微生物和有毒物质限制在肠腔内，从而保障肠道健康。肠上皮具有显著的自我更新能力，可在4–7天内完全替换功能衰竭的细胞。由于其结构复杂且在维持肠道稳态中起关键作用，对其自我更新与细胞死亡过程的严格调控至关重要。
过度细胞死亡会导致屏障缺陷，并可能引发包括炎症性肠病（IBD）在内的一系列炎症性疾病。事实上，在严重慢性炎症小鼠模型以及IBD患者中均已观察到过度细胞死亡。因此，理解调控IECs细胞死亡的机制对于维持肠道稳态以及阐明肠道炎症的发病机制具有重要意义。
蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是一种主要的甲基转移酶，可催化精氨酸的对称二甲基化，并通过翻译后修饰调控多种生物学过程。近期研究表明PRMT5是肠道稳态的重要调控因子。
已有研究显示PRMT5通过确保RNA剪接的准确性、减少细胞周期错误，从而维持肠干细胞活力并抑制p53依赖性凋亡；也有研究发现其通过抑制HDAC9维持H3K27ac水平，从而促进干细胞相关基因表达以维持干性。这些发现主要强调PRMT5在转录及染色质调控中的作用，但其是否参与炎症性细胞死亡通路的翻译后调控——即维持上皮完整性的关键过程——仍不清楚。
图1.研究的机制示意图（摘自Cell Death & Differentiation）
程序性坏死（necroptosis）是一种由RIP3（也称RIPK3）介导的细胞死亡途径，其通过翻译后修饰被严格调控以避免病理后果。在肠道中，失调的程序性坏死通过形成“坏死小体”（necrosomes）引发炎症，该复合物由RIP3与RIP1或ZBP1通过RHIM结构域连接形成。
RIP1在死亡受体下游激活程序性坏死，而ZBP1则通过识别病原体来源的核酸启动细胞死亡。这些保守机制受到多种翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、GlcNAc化等）的精细调控，以调节RIP3的坏死活性。
近期有研究表明PRMT1可对RIP3进行不对称二甲基化并抑制程序性坏死，从而影响免疫调控；另有研究发现PRMT5介导的对称二甲基化也可调节RIP3信号通路。这些结果表明PRMT1与PRMT5通过不同甲基化方式对RIP3进行情境依赖性的精细调控。但这些研究多基于体外细胞系或过表达体系，其生理意义仍需进一步体内验证。
虽然RIP3激活对肠道稳态至关重要，但其在生理条件下如何被精确调控以避免炎症性病理损伤仍不清楚。本研究确定PRMT5介导的小鼠RIP3在R479位点的对称二甲基化，是一个不可冗余的调控“阀门”，可选择性抑制RIP1依赖而非ZBP1依赖的程序性坏死。
在IECs中，该修饰通过空间位阻阻碍RHIM结构域介导的RIP1与ZBP1募集，从而抑制坏死小体形成。携带IECs特异性Rip3R479K突变的小鼠会因过度程序性坏死而自发发生结肠炎，直接证明该修饰与肠道病理的关联。
进一步地，作者开发了一种甲基模拟肽，可在PRMT5缺失小鼠中挽救结肠炎，为选择性抑制病理性程序性坏死提供了治疗策略，同时不破坏RIP3的整体信号功能。这些发现揭示了一种独特的程序性坏死安全机制，并为IBD及相关疾病提供了精准治疗的新思路。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01759-w