N6-甲基腺苷（m6A）主要富集于信使RNA（mRNA）的末端外显子和3′非翻译区（3′UTR），并与T细胞稳态相关。在T细胞活化过程中，全局mRNA3′UTR缩短通过可变多聚腺苷酸化（APA）实现。然而，目前尚不清楚T细胞如何协调这两种重要的转录后调控事件以维持静息状态。
2026年5月13日，上海交通大学李华兵，叶幼琼和重庆国际免疫学研究所Yuzhang Wu共同通讯在Science Advances在线发表题为m6A RNA modification guides alternative polyadenylation to maintain T cell quiescence的研究论文。
该研究发现，m6A“写入酶”METTL3可直接与APA因子NUDT21相互作用，并引导poly(A)位点的选择。在T细胞中敲除Nudt21会导致细胞同时发生过度活化和加速凋亡，进而造成T细胞丢失和适应性免疫功能受损。
机制上，METTL3将NUDT21招募至Rragd mRNA近端poly(A)位点，从而产生带有m6A修饰的长3′UTR。Nudt21缺失导致Rragd3′UTR缩短并增加Rragd表达水平，从而引起哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路过度激活。作者的研究揭示了一种由m6A引导的poly(A)位点选择机制，并阐明了m6A-APA相互作用在体内维持T细胞静息状态中的作用。
T淋巴细胞在适应性免疫系统中发挥关键作用。在胸腺中发育成熟后，成熟T细胞以初始静息状态循环于次级淋巴器官中，其特征包括细胞体积较小、增殖率低以及代谢活性低。初始T细胞的存活和稳态维持依赖于T细胞抗原受体（TCR）与主要组织相容性复合体呈递的自身肽之间的相互作用，以及白细胞介素-7受体（IL-7R）的刺激。
然而，越来越多的证据表明，T细胞静息并非一种默认状态，而是由内源性和外源性机制主动维持。已有研究表明，包括FOXO1、KLF2、TOB、FOXP1和TSC1在内的多个关键转录因子在维持初始T细胞静息状态中发挥重要作用。
作者此前已证明，BTG1/2（B-cell translocation gene 1/2）通过促进mRNA去腺苷化及降解来调控T细胞静息状态。然而，目前对于初始T细胞静息状态的分子机制，尤其是在RNA转录后水平上的机制，在很大程度上仍知之甚少。
RNA修饰（如N6-甲基腺苷（m6A））已被证明能够调控基因表达，并在多种细胞过程和病理过程中发挥关键作用。m6A“写入酶”METTL3（methyltransferase 3，N6-adenosine-methyltransferase complex catalytic subunit）参与调控T细胞稳态和分化，而m6A“去修饰酶”ALKBH5（alkB homolog 5，RNA demethylase）则调控自身免疫过程中CD4+T细胞的致病性。
可变多聚腺苷酸化（APA）是另一种重要的转录后基因调控机制，其通过选择不同的poly(A)位点（PAS）生成具有不同3′非翻译区（3′UTR）的mRNA转录本。然而，决定近端与远端PAS选择的机制尚未得到充分阐明。此外，目前对于m6A与APA之间的相互作用，以及这些机制如何响应微环境信号来调控T细胞功能，仍缺乏深入认识。
图1.NUDT21通过m6a介导的mRNA降解调节Rragd的表达（摘自Science Advances）
在本研究中，作者鉴定出METTL3与APA核心因子NUDT21（nudix hydrolase 21）在一组于T细胞活化过程中逐渐上调的mRNA中存在直接相互作用。m6A峰位于近端PAS之前，并引导PAS选择以实现远端多聚腺苷酸化。
NUDT21缺失会导致3′UTR缩短以及METTL3沉积的m6A位点丢失，最终导致T细胞静息状态丧失以及过度活化诱导的T细胞凋亡。作者的该研究阐明了T细胞静息状态的转录后调控机制，并为理解m6A与APA之间相互作用在调控T细胞功能中的作用提供了新的见解。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea4983