Gasdermin家族蛋白传统上因其在细胞焦亡（pyroptosis）中的经典成孔作用而被认识，并由于其在多种肿瘤中内源性表达较低，通常被认为具有肿瘤抑制作用。然而，gasdermin在细胞生物学过程中的非焦亡依赖功能仍然知之甚少，也引发了关于其在肿瘤发生发展中真实作用的争议。
2026年5月25日，空军军医大学李春英和Weinan Guo共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为GSDME acts as an epigenetic modifier to promote melanoma development via centriole biogenesis regulator PLK4的研究论文。
该研究揭示了GSDME作为一种新的表观遗传调控因子，通过调控中心粒生物发生关键因子PLK4促进黑色素瘤发展的全新功能。令人意外的是，GSDME在黑色素瘤中显著上调，其表达受到启动子区域明显低甲基化的驱动。GSDME缺失可显著抑制黑色素瘤的肿瘤生长及转移，而这一作用并不依赖CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
机制上，GSDME在细胞核内与SMARCA5和NCL形成复合物，作为表观遗传调控因子发挥作用，主要通过提高PLK4启动子区域的染色质可及性来促进其转录，从而增强中心粒生物发生。PLK4的调控在GSDME驱动黑色素瘤发生中的致癌作用中具有关键意义。最终，该GSDME–SMARCA5/NCL–PLK4轴在黑色素瘤患者样本中得到验证，并显示出良好的预后预测潜力。
总体而言，这些结果表明GSDME通过其焦亡非依赖的表观遗传调控功能，可能作为一种关键致癌因子发挥作用。
Gasdermin家族成员因其通过成孔活性介导炎性细胞死亡的关键作用而广为人知。该家族包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME以及DFNB59六个成员，其中gasdermin E（GSDME）具有独特性，其活化形式依赖于caspase-3的切割，同时也可被肿瘤微环境中细胞毒性淋巴细胞来源的颗粒酶B（GzmB）在同一位点切割。
GSDME依赖的细胞焦亡在多种生物过程和疾病中具有重要作用，包括病毒防御、炎症反应、组织损伤以及肿瘤发生发展。与普遍认为GSDME在多种肿瘤中表达被沉默以逃避免疫细胞和化疗细胞毒作用的观点不同，近期研究提示其可能参与肿瘤发生。例如，GSDME介导的焦亡通过释放HMGB1促进炎症相关结肠癌的发生，从而建立肠黏膜炎症与结肠癌之间的分子联系。
在胰腺导管腺癌中，上调的GSDME可与YBX1相互作用并将其转运入细胞核，在核内直接促进黏蛋白表达，从而形成屏障以抵抗胰蛋白酶介导的降解。这些研究强调了GSDME在不同肿瘤类型中的特异性及其情境依赖性作用，而不仅限于其经典的焦亡功能。
黑色素瘤是最致命的皮肤癌，由表皮黑色素细胞的恶性转化引起，是一个具有重要研究意义的肿瘤模型。在肿瘤细胞中诱导GSDME表达及其相关焦亡，无论是通过铁诱导的ROS生成还是MAPK通路抑制治疗，都被认为是一种具有潜力的抗癌策略。
然而，有研究报道GSDME在黑色素瘤中呈现异常高表达，并被预测与痣向黑色素瘤的进展相关。因此，GSDME在黑色素瘤中的异常上调及其在肿瘤进展中的潜在作用，而不仅仅是治疗诱导焦亡中的作用，仍需进一步探索。
图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation）
除了经典的焦亡功能之外，gasdermin家族成员在生理条件下还表现出越来越多的非焦亡功能。例如，肠上皮细胞中的GSDMD参与黏液分泌及黏液层形成，从而促进肠道病原体的清除。GSDMB在炎症性肠病中显著上调，并可独立于焦亡调控上皮结构与修复。
此外，GSDME作为一种运输伴侣蛋白，可介导转录因子YBX1进入细胞核，并作为一种致癌因子发挥作用。值得注意的是，低氧诱导的GSDMD核转位可与PARP1相互作用，抑制DNA损伤应答，从而提高化疗敏感性。尽管这些研究在一定程度上揭示了gasdermin的非焦亡功能，但其生物学作用仍远未被完全阐明，亟需进一步深入研究。
在本研究中，作者首先发现GSDME在黑色素瘤中存在异常上调，其主要由启动子区域显著低甲基化驱动。随后，作者通过体外与体内实验系统评估了GSDME在肿瘤生长和转移中的作用。
为阐明其作用机制，作者结合免疫共沉淀质谱、ATAC-seq、ChIP-seq以及一系列生化实验进行了系统性分析。最后，作者在黑色素瘤患者样本中验证了GSDME及其下游分子的临床相关性。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01767-w