肝癌和胰腺癌是两类预后极差的恶性肿瘤，全球范围内，肝细胞癌五年生存率约为18%，而胰腺癌更是低至10%左右，手术切除虽是首选方案，但多数患者确诊时已错失手术机会。化疗和靶向药物的疗效有限，且副作用显著，溶瘤病毒疗法曾被视为希望之星—这类病毒不伤害正常细胞，却能特异性杀死癌细胞。然而一个尴尬的现实是：静脉注射后，人体免疫系统会在溶瘤病毒到达肿瘤之前就将其清除殆尽。因此溶瘤病毒目前仅对黑色素瘤等浅表肿瘤有效，对深部内脏肿瘤几乎束手无策。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“Salmonella vector creates de novo parvovirus that reduces solid tumors and forms antitumor immune memory”的研究报告中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校等机构的研究人员想到一个巧妙的解决方案：让细菌来做“代驾”。该研究人员长期致力于设计一种无毒沙门氏菌菌株，将其作为靶向肿瘤的药物运输载体。如今他们将溶瘤病毒装入沙门氏菌体内，打造出一种“病毒递送沙门氏菌”。

这套系统的工作原理颇具“特洛伊木马”色彩。静脉注射后，沙门氏菌天然倾向于在实体瘤的缺氧和免疫抑制微环境中定植。实验数据显示，肿瘤内的细菌数量比负责清除细菌的肝脏或脾脏高出5000万倍，定植成功后，沙门氏菌侵入癌细胞，释放携带的病毒编码质粒，进而启动病毒颗粒组装，就地产生溶瘤病毒。

研究人员使用了H-1细小病毒（一种对人类安全但对癌细胞凶猛的溶瘤病毒），在小鼠模型中，载毒沙门氏菌显著缩小了肝细胞癌和胰腺癌的肿瘤体积，延长了生存期，并且触发了肿瘤特异性脾细胞的生成—这些脾细胞能够阻止肿瘤的再次种植。更令人振奋的是，静脉注射载毒沙门氏菌的效果与瘤内直接注射相当，且远优于单独注射H-1细小病毒（后者对免疫反应和肿瘤体积几乎没有影响）。

该研究的具体数据相当扎实。携带病毒的沙门氏菌治疗组，小鼠肿瘤体积仅为对照组（未治疗）的四分之一，也仅为标准化疗药物索拉非尼治疗组的27%；治疗组小鼠的生存期比未治疗组延长了多达65天。从机制上看，这种联合疗法增加了树突状细胞数量、CD8阳性T细胞浸润以及巨噬细胞向抗肿瘤表型的极化——换言之，它把被肿瘤抑制的免疫系统重新激活了。

这项研究不仅在于疗效，更在于其临床转化潜力。深部肿瘤的瘤内注射在临床实践中极为困难且具有侵入性风险，而载毒沙门氏菌通过普通静脉输注即可自行寻找并抵达深部病灶，彻底绕过了这一技术瓶颈。此外，该疗法还能清除影像学无法发现的微转移灶（这些微小病灶正是日后复发转移的根源），同时诱导的免疫记忆效应理论上可预防肿瘤复发。

安全性方面，研究人员监测了小鼠的体重变化和炎症标志物，结果令人满意。研究者Shradha Khanduja博士指出，这种疗法的目标不仅仅是缩小肿瘤，而是为患者赢得真正有质量的生存时间。项目负责人Neil Forbes教授则幽默地表示，他先是“疯狂地”想到用活细菌来治病，现在更进一步—用两种生物协同作战，让一种生物去控制另一种生物，后者再去杀死癌症。

当然，这项研究仍处于动物实验阶段。研究人员计划下一步探索更多癌种和不同病毒组合，并进一步优化疗效，力争让肿瘤不止是缩小，而是完全消失。但无论如何，这项“以菌送毒”的策略为实体瘤治疗打开了一扇全新的大门，也生动展示了合成生物学与肿瘤免疫学交叉融合的魅力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shradha Khanduja,Vishnu Raman,Christopher L Hall, et al. Salmonella vector creates de novo parvovirus that reduces solid tumors and forms antitumor immune memory, Cell Rep Med
. 2026 Jun 3:102839. doi:10.1016/j.xcrm.2026.102839.