天冬氨酸是一种非必需氨基酸，传统上被视为细胞增殖和核苷酸合成的“建材”。然而，近年研究发现，肿瘤组织间液中的天冬氨酸浓度远高于血液，暗示其在肿瘤微环境中扮演着不为人知的活跃角色。

2026年6月1日，复旦大学杨辉、叶丹、毛颖共同通讯在Journal of Clinical investigation在线发表题为“Aspartate deficiency amplifies cGAS-STING signaling in antitumor immunity”的研究论文。该研究发现，细胞中天冬氨酸一旦缺乏，会通过破坏线粒体DNA（mtDNA）的稳定性，显著放大cGAS-STING天然免疫通路的信号。这不仅揭示了代谢与免疫之间的新联系，还为提升现有癌症疗法（如免疫治疗、化疗、放疗）的效果提供了全新策略。

最近的研究揭示了代谢信号与先天免疫应答之间的相互作用，特别是在cGAS-STING通路的背景下。天冬氨酸是一种非必需氨基酸，对细胞内蛋白质合成、嘌呤和嘧啶生物合成以及细胞增殖至关重要。最近的研究揭示了天冬氨酸超越其作为代谢中间体经典功能的新作用。

有趣的是，肿瘤间质液中的天冬氨酸浓度比血浆中高出数倍，表明其在塑造肿瘤微环境中具有积极作用。这些观察结果强调需要阐明导致天冬氨酸在肿瘤中积累的机制，并探索干扰其细胞内生物合成是否可以通过先天免疫信号重塑抗肿瘤免疫应答。

机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation ）

该研究通过对代谢通路的药理学筛选，鉴定出天冬氨酸代谢是环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子信号通路的关键调节因子。通过遗传或氨基氧乙酸介导的药理学方式降低天冬氨酸水平，显著增强了cGAS-STING通路，导致I型干扰素和干扰素刺激基因的上调更强。机制上，破坏天冬氨酸的主要下游通路——从头嘧啶合成，会诱导mtDNA复制应激并增加mtDNA双链断裂，促进mtDNA释放到胞质中。胞质mtDNA与cGAS-STING激动剂协同上调Z-DNA结合蛋白1，后者招募RIPK1/3以维持IRF3磷酸化，形成一个放大先天免疫信号的正反馈回路。

在免疫能力正常的小鼠模型中，AOA增强了STING激动剂、化疗或放疗的抗肿瘤功效，而补充天冬氨酸则消除了这些效应。一致地，在结直肠癌患者样本中，天冬氨酸水平与抗肿瘤免疫呈负相关。总之，该研究确定天冬氨酸-嘧啶代谢是一个关键的代谢检查点，通过使mtDNA应激与激动剂刺激协同作用，驱动I型干扰素依赖的ZBP1诱导和STING信号的前馈放大，从而许可STING信号传导。

复旦大学生物医学研究院博士生廖宇恒、脑科学转化研究院博士后王瀚泽 、 博士生刘桁昕为本文的共同第一作者。复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉和毛颖教授，生物医学研究院叶丹研究员为本文的共同通讯作者。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/199716