阿尔茨海默病是全世界最常见的痴呆类型，全球患者已超过5500万人，长期以来，科学家已知该病具有高度遗传性，但具体哪些基因变异在推波助澜，始终是一道复杂难解的谜题。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Consensus meta-analysis of genome-wide association studies for Alzheimer’s disease and related dementias”的研究报告中，来自法国的研究人员进行了一项大规模研究给出了迄今为止最全面的答案之一：通过对近100万欧洲裔人群的基因组数据进行分析，研究人员确认了91个与阿尔茨海默病及相关痴呆相关的遗传位点，其中16个为全新发现。

这项国际合作研究整合了52项研究及多个大型生物样本库的数据，共纳入128681例阿尔茨海默病或相关痴呆患者（或代理病例）以及849833例对照。研究人员对其中临床确诊的阿尔茨海默病患者进行了重点分析，发现有56个位点与临床诊断明确相关；此外，还有18个位点（其中15个为新发现）被列为“待验证”，需要更多研究予以确认。

值得注意的是，APOE基因依然是目前已知影响最大的风险基因，但即便剔除APOE的影响，其余位点构成的遗传风险评分仍然能够有效区分不同风险水平的个体。评分最高的那部分人群（第十十分位组），其死亡时大脑出现严重神经原纤维缠结（Braak分期大于4期）以及中重度神经炎性淀粉样斑块病理改变的风险，是中等风险组的两倍。

一级和二级位点的示意图

这91个位点并非随机分布，研究发现，它们富集在多个与阿尔茨海默病发病机制密切相关的生物学通路中，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白代谢、脂质代谢、免疫功能以及内体-溶酶体途径。特别值得一提的是，许多风险基因在小胶质细胞（大脑的免疫细胞）中呈现高表达。这进一步支持了当前的一个主流观点：免疫反应和神经炎症在阿尔茨海默病的发生发展中扮演着关键角色。

从临床应用角度看，这项研究的意义在于几方面。第一，它极大丰富了阿尔茨海默病的遗传图谱，为后续机制研究和药物靶点发现提供了清晰的路线图。第二，基于这些位点构建的多基因风险评分，虽然目前预测效能仍不算非常高，但已能显著改善对高危个体的识别能力，尤其是在APOE信息的基础上增加额外预测价值。第三，研究明确区分了“临床诊断相关位点”与“需验证位点”，避免了过度解读，为后续验证研究设定了务实路径。

当然，这项研究也有其局限性，样本全部来自欧洲裔人群，结果能否直接推广到其他种族和人群尚需验证。此外，部分位点与临床诊断的关联尚不稳固，需要更多独立样本确认。但无论如何，这项研究代表了阿尔茨海默病遗传学研究的一个重要里程碑。随着样本量的持续扩大和分析方法的精进，这张基因地图还会变得更加精细。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

EADB., EADI., Bonn. et al. Consensus meta-analysis of genome-wide association studies for Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet (2026). doi：10.1038/s41588-026-02583-1