胱硫醚 γ- 裂解酶（CSE）催化生成硫化氢（H₂S），该分子可拮抗主动脉瘤 / 夹层（AAD），但其调控细胞外基质（ECM）的作用机制尚不明确。
2026年6月4日，中国医学科学院耿彬、哈尔滨医科大学杨力明、首都医科大学陈真真共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Chromobox 3 assembles an epigenetic complex contributing to cystathionine γ-lyase–mediated protection against aortic aneurysm/dissection的研究论文。
本研究发现，人AAD病变标本与血管紧张素II（AngII）诱导的雄性小鼠模型中，血管平滑肌细胞（VSMCs）内CSE表达显著下降；VSMC特异性敲除Cse会加剧AAD病变形成。机制层面，Cse缺失下调CBX3表达，解除对Adamts4基因的转录抑制；在Cse敲除雄性小鼠体内过表达Cbx3可逆转AAD恶化表型。
本研究进一步发现以CBX3为核心的表观复合物，该复合物协同调控组蛋白H3K9/H3K4甲基化与乙酰化修饰，管控ECM重塑、细胞凋亡及炎症相关基因的表达。重要的是，CSE/H₂S可在CBX3的C69、C160、C177位点发生巯基化修饰，通过抑制泛素化降解提升CBX3蛋白稳定性。治疗层面，借助血管外载体经腺相关病毒（AAV）递送Cse或Cbx3基因，能够降低雄性小鼠AAD发生率、延缓病变进展。
综上，本研究确立VSMCs中CSE/H₂S‑CBX3表观调控轴，该通路通过调控ADAMTS4‑多功能蛋白聚糖通路抑制AAD发生发展。
主动脉瘤/夹层（AAD）是一类慢性主动脉病变，病理特点为血管壁进行性薄弱、管腔扩张，常进展为致死性破裂。特征性病理改变包括血管平滑肌细胞（VSMCs）缺失、细胞外基质（ECM）降解、蛋白聚糖蓄积以及局部炎症浸润。VSMCs可合成ECM、调控细胞凋亡、调控炎症应答，是维持主动脉结构完整的核心细胞。
主动脉ECM是动态网状结构，由胶原蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白等纤维蛋白，以及多功能蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖等蛋白聚糖共同构成。AAD中ECM病理性重塑由蛋白酶驱动：基质金属蛋白酶（MMPs）负责降解结构蛋白，含凝血酶敏感蛋白基序的整合素样金属蛋白酶（ADAMTS）家族则特异性降解蛋白聚糖。
多功能蛋白聚糖（Versican）是主要在VSMCs中表达的大分子硫酸软骨素蛋白聚糖，在维持血管稳态中发挥关键作用；人源样本及动物AAD模型中均普遍观察到Versican异常蓄积。
ADAMTS家族中有6个亚型（ADAMTS1、4、5、9、15、20）具备蛋白聚糖水解酶活性，其中ADAMTS5对Versican的水解活性最强，其次为ADAMTS4与ADAMTS1。临床标本与动物AAD模型中ADAMTS4表达上调，可在Glu441-Ala442位点剪切Versican，而ADAMTS5表达反而下调。
遗传学研究印证二者功能分化：敲除Adamts4可抑制动脉瘤进展，而Adamts1或Adamts5缺失会加速病变恶化。上述结果提示，Versican水解失衡是ECM重塑与AAD发病的关键环节。
硫化氢（H₂S）是内源性气体信号分子，主要由胱硫醚γ-裂解酶（CSE）催化合成，通过蛋白质巯基化修饰发挥血管保护作用。多项临床与动物实验一致证实，AAD病变组织中CSE表达与H₂S生物利用度下降。内皮特异性敲除Cse会加重主动脉夹层，机制与内质网应激亢进相关；H₂S对蛋白二硫键异构酶的巯基化修饰可逆转该病理改变。
H₂S还能通过巯基修饰半胱氨酸开关结构域，抑制MMP-2、MMP-9酶活性。尽管VSMCs可合成MMPs，但夹层病灶内MMP-2主要来源于成纤维细胞/白细胞，MMP-9主要来源于巨噬细胞；而VSMCs是血管组织H₂S最主要的合成细胞。因此，虽然H₂S抑制MMP是CSE/H₂S血管保护的部分机制，但该通路对ADAMTS蛋白酶及蛋白聚糖代谢的调控机制尚不明确。
经血管外载体局部过表达Cse或Cbx3，可降低AAD发生率并抑制病变进展（图源自Nature Communications）
本研究证实：VSMCs特异性敲除Cse会通过表观遗传紊乱干扰ADAMTS4‑Versican通路，进而加重AAD。机制层面，CSE缺失下调染色质盒蛋白3（CBX3）表达，破坏组蛋白H3K4/H3K9甲基化与乙酰化修饰，解除对Adamts4基因转录的抑制。
本研究进一步证实CBX3作为支架蛋白，组装一种全新的组蛋白修饰复合物，协同调控甲基化、乙酰化两条表观通路。最后，借助可吸收血管外载体局部递送Cse或Cbx3基因可延缓AAD进展，为该病转化治疗提供潜在方案。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74048-2