癌症相关成纤维细胞（CAFs）是恶性肿瘤中免疫抑制和治疗抵抗的核心构建者，然而肿瘤内在的基因组不稳定性如何指导基质重编程仍不清楚。
2026年5月27日，华中科技大学高庆蕾和方勇共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为Genomic instability drives POSTN+ myofibroblasts via STING-WNT axis to promote immunosuppression and PARPi resistance in ovarian cancer的研究论文。
该研究对高级别浆液性卵巢癌患者样本进行的整合单细胞转录组学与表观基因组学分析揭示，POSTN+肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAFs）及效应调节性T细胞（eTreg细胞）是基因组高度不稳定性肿瘤中免疫抑制的关键介质。
机制上，不稳定的基因组激活了肿瘤内在的STING信号通路，进而触发WNT3a/7a的分泌。成纤维细胞中的WNT/β-连环蛋白信号通路建立了一个依赖POSTN的正反馈回路，该回路从表观遗传学上将细胞锁定为POSTN+myCAF谱系。
这些myCAFs反过来扩增了eTreg细胞并耗竭了CD8+T细胞，从而将基因组不稳定性驱动的免疫激活转化为免疫抑制，并限制了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的疗效。在卵巢癌和乳腺癌模型中，治疗性POSTN阻断重新激活了T细胞杀伤活性，耗竭了eTreg细胞，并增强了PARP抑制的效果，从而克服了耐药性。
该研究阐明了基因组不稳定性的双重作用，并确定了POSTN作为基质特异性检查点，在基因组不稳定性肿瘤中介导免疫抑制。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）已成为肿瘤进展的关键调控因子，其在肿瘤微环境（TME）中协调动态的相互对话，从而介导治疗耐药和免疫逃逸。尽管富含成纤维细胞的肿瘤常与侵袭性表型和不良预后相关，但新兴的临床证据揭示了矛盾性的治疗反应。
具体而言，靶向CAFs的策略在临床前模型和癌症患者中均产生了相互矛盾的结果，凸显了这些基质成分的功能复杂性。单细胞分析技术的最新进展已鉴定出不同的CAF亚型，包括肌成纤维细胞样CAF（myCAF）、炎性CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF）亚群。
然而，这些亚型的功能异质性仍未得到充分探索，新兴证据表明它们具有不同的免疫调节作用，甚至对肿瘤进展产生相反的影响。尽管已知CAF的谱系定型涉及表观遗传重编程，且通过DNA甲基化和组蛋白修饰使其区别于正常基质细胞，尽管缺乏基因突变，但调控亚型特异性功能的调控网络仍不明确，这为治疗靶向带来了挑战与机遇。
尽管肿瘤细胞固有的特性从根本上塑造了TME，但这些特性与TME重编程之间的精确机制仍不明确。一个根本性挑战在于阐明同源重组缺陷（HRD）——这一癌症标志——如何对免疫调节发挥双重影响。
一方面，HRD诱导的基因组不稳定性通过增强新抗原呈递和激活干扰素（IFN）信号级联反应（如环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）及视黄酸诱导基因I（RIG-I）-线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）等机制）诱发抗肿瘤免疫应答。
矛盾的是，HRD肿瘤同时发展出强大的免疫抑制性平衡机制，其特征为丰富的CD4+调节性T细胞（Treg细胞）、M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及功能失调的T细胞。尽管慢性炎症信号可能通过上调抑制性检查点（如程序性死亡配体1（PD-L1））促进此免疫抑制性转变，但检查点抑制剂在多种恶性肿瘤中显示出有限的疗效。
近期针对程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1轴的III期临床试验在卵巢癌（HRD发生率最高的代表性肿瘤）中遭遇的挫折便是明证。这种未解决的矛盾凸显了阐明在基因组不稳定肿瘤中免疫激活与抑制之间平衡调控机制的迫切性。
图1.基因组不稳定性升高的HGSOC中POSTN+myCAFs的富集（摘自Science Translational Medicine）
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPis）的问世通过利用合成致死性机制彻底改变了HRD恶性肿瘤的治疗。然而，内在性和获得性耐药仍然普遍存在，TME日益被认为是治疗结局的关键调节因子。尽管具有合理的生物学依据，PARP抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂的联合治疗在复发性卵巢癌中仅产生了7.3%至18%的客观缓解率，凸显了识别替代性免疫抑制节点的紧迫性。
为弥补这一空白，作者整合了对未经治疗的HRD及同源重组 proficient（HRP）高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的多组学分析，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞转座酶可及染色质高通量测序（scATAC-seq）及多重免疫组化（mIHC）技术。
该方法旨在剖析基因组不稳定性与基质重编程之间的关联机制，并为基因组不稳定肿瘤发现治疗靶点。本研究将骨膜蛋白（POSTN）定位为基质特异性检查点，并为基因组不稳定肿瘤提供了一种合理的联合治疗策略。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady2719