弥漫性胶质瘤是成年人中最常见的原发性恶性脑肿瘤之一，其中，携带IDH突变的类型尤其好发于三四十岁的中青年群体。这类肿瘤虽然初期对治疗反应尚可，但几乎无一例外会复发。更棘手的是，复发后的肿瘤常常对原有治疗不再敏感，这种获得性耐药是如何发生的，长期以来研究人员并不清楚。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Acquired genetic and cell-state changes in IDH-mutant glioma progression”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究给出了迄今最清晰的答案。文章中，研究人员整合了来自35例IDH突变胶质瘤患者的75个时间点样本，涵盖了少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种主要亚型，他们同时分析了单细胞转录组、染色质可及性以及批量DNA和RNA测序数据，首次绘制出从初诊到复发的动态演变图谱。

研究发现，恶性细胞的状态大致分为几种类型：有的类似于正常胶质-神经元发育过程中的不同阶段，有的则呈现一种反应性间充质样状态，这些状态在IDH突变型和野生型胶质母细胞瘤中都能观察到，说明存在共同的恶性演变规律，更重要的是，不同分化程度的细胞状态丰度与肿瘤级别和基因改变密切相关，例如，PDGFRA扩增的肿瘤中，分化程度较低、更具干性的恶性细胞明显增多。

纵向分析揭示了两条主要的复发路径，第一条路径与肿瘤自身获得的遗传改变有关，在部分复发性肿瘤中，出现了治疗相关的高突变、拷贝数变化增加以及细胞周期相关基因的异常；这些改变使得肿瘤整体朝向更少分化、更强增殖的方向演变，进而降低了对治疗的敏感性。通俗地说，这类肿瘤在治疗压力下“进化”出了更强的生存能力。

IDH突变型肿瘤的纵向队列及其在治疗过程中的演变

第二条路径则独立于遗传改变，在这类复发性肿瘤中，虽然基因组相对稳定，但间充质样细胞状态的比例显著增加；进一步分析发现，这种转变与肿瘤微环境中巨噬细胞的浸润和活化密切相关。巨噬细胞的大量存在，似乎通过旁分泌信号“诱导”肿瘤细胞进入一种更具侵袭性的状态。有趣的是，这种模式与最致命的胶质母细胞瘤的演变特征惊人地相似。

这项研究首次在单细胞分辨率下，将遗传事件与细胞状态变化直接关联起来，过去人们知道IDH突变胶质瘤会复发，但不清楚究竟是哪些细胞在作祟。如今研究人员明确指出了两条路径：一条是基因突变驱动的“内在进化”，另一条是微环境塑造的“外在诱导”，两条路径既可以独立发生，也可能在同一个患者体内共存。

对于患者和临床医生而言，这项研究的意义在于提供了更精准的预后判断依据。如果复发肿瘤主要走的是第一条路径，意味着需要寻找针对新发突变的药物。如果走的是第二条路，则可能需要调节巨噬细胞等微环境成分。Roel Verhaak教授表示，治疗的目标是找出肿瘤何时以及为何停止对治疗响应，从而更好地指导后续治疗方案的调整。

目前，针对IDH突变胶质瘤的标准治疗仍然有效，但这项研究提醒人们，肿瘤复发时的分子状态可能已与初诊时截然不同。耶鲁研究人员下一步计划将这一分析框架推广到更多患者，希望最终能够根据每个患者的复发路径，提前定制个性化治疗策略。正如研究人员所说，推动他们不断前进的动力，正是那些深受疾病困扰的患者—只有更深入地理解肿瘤的演变规律，才能提供真正有效的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Johnson, K.C., Spitzer, A., Varn, F.S. et al. Acquired genetic and cell-state changes in IDH-mutant glioma progression. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10612-6