加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心（UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center）的科学家开发了一种新型细胞因子装甲 CAR-T 细胞疗法，能够帮助免疫系统更好地攻击小鼠体内的侵袭性脑肿瘤，同时减少危险的副作用。这些副作用长期以来限制了基于免疫的疗法用于治疗胶质母细胞瘤（glioblastoma）——一种最致命、最难治的脑癌之一。

该疗法通过重新编程 CAR-T 细胞，使其释放名为IL-12和DR-18的免疫刺激蛋白。这些蛋白能激活机体自身的免疫系统，增强整体的抗肿瘤反应。在小鼠模型中，该方法改善了肿瘤控制效果，甚至对那些由混合细胞群组成、常能逃避其他疗法的癌症也有效。

研究人员还发现，将该疗法与第二种靶向VEGF的 CAR-T 策略联合使用，有助于减轻副作用，同时保持强大的抗肿瘤活性。VEGF 是一种驱动异常血管生长并导致胶质母细胞瘤水肿的蛋白。

这些研究成果发表在《癌症研究》（Cancer Research）杂志上，提示了一种治疗复发性高级别胶质瘤及其他历史上难以被 CAR-T 细胞疗法靶向的实体瘤的新策略。

胶质母细胞瘤之所以极难治疗，是因为肿瘤会抑制免疫反应、含有异质性癌细胞，并形成异常血管，限制了免疫疗法的有效性。尽管 CAR-T 细胞疗法已改变某些血液癌症的治疗格局，但在实体瘤中的成功一直有限。

“治疗脑肿瘤（尤其是胶质母细胞瘤）的一个关键挑战在于：肿瘤细胞通常是抗原异质性的，这意味着它们并不都表达同一种能够被特定靶向疗法识别的蛋白质。”该研究的资深作者、UCLA 健康琼森综合癌症中心肿瘤免疫与免疫治疗项目联合主任Yvonne Chen博士说。

“我们假设，针对脑肿瘤的有效免疫疗法必须调动天然存在的免疫细胞——这些细胞能够识别多种靶抗原——共同参与抗癌战斗。”

装甲 CAR-T 如何工作

由于脑肿瘤被认为在免疫学上是“冷”的，即它们不能自然触发强烈的免疫反应，研究人员设计了所谓的“装甲 CAR-T 细胞”来激活针对肿瘤的免疫。

这些 CAR-T 细胞被设计成能够识别一种名为IL-13Rα2的肿瘤抗原——这是一种常见于胶质母细胞瘤细胞上的蛋白质——同时分泌免疫刺激蛋白，以招募并激活机体自身的免疫细胞。

随后，团队在免疫功能健全的胶质母细胞瘤小鼠模型中测试了多种“装甲”分子的组合，通过头对头比较评估每种设计对肿瘤生长和免疫活性的影响。这些 CAR-T 细胞在多个原位胶质瘤模型中进行了研究，其中包括经过工程改造、抗原表达存在差异的肿瘤，以便更好地反映人类疾病中的异质性。

找到最强大的 cytokine 组合

在测试了多种组合之后，研究人员识别出一种尤为强效的配对：IL-12和抵抗诱骗的 IL-18（decoy-resistant IL-18），即DR-18。

“IL-12 和 DR-18 协同作用以激活免疫系统，导致免疫细胞大量涌入荷瘤大脑。”Yvonne Chen说。她也是 UCLA 微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及 UCLA 布罗德干细胞研究中心的成员。

“被招募到大脑中的多样化免疫细胞群体有助于攻击肿瘤，包括那些无法直接被 CAR-T 细胞本身识别的肿瘤细胞。”

该疗法展示了清除含有多样癌细胞的肿瘤的能力，这些癌细胞中有些缺乏被 CAR-T 细胞识别的靶抗原。这是胶质母细胞瘤治疗中的一个主要障碍，因为肿瘤可以演化并逃避单靶点疗法。

解决毒性问题

由于 IL-12 可能引发危险的炎症，研究人员还探索了在保持抗肿瘤活性的同时减少副作用的方法。

他们发现，加入第二种靶向VEGF的工程化 CAR-T 方法，有助于减轻治疗相关的毒性，同时在小鼠中保持强大的肿瘤控制能力。

“在开发新疗法时，我们始终需要平衡安全性和有效性的考量。”Yvonne Chen说。“IL-12 和 DR-18 等强效细胞因子具有毒性潜力，这就是为什么我们进行了深入研究以了解毒性的性质和严重程度，并设计了在保持抗肿瘤活性的同时应对安全问题的策略。”

这对患者意味着什么

这些发现提示了一种治疗复发性高级别胶质瘤的新策略。研究人员目前正在完成必要的临床前研究，并筹集资金以启动该疾病患者的 I 期临床试验。

“我们的细胞因子装甲 CAR-T 细胞不仅能杀死表达 IL-13Rα2 的肿瘤细胞，还能杀死 CAR-T 细胞无法直接识别的肿瘤细胞，这一能力令我们备受鼓舞。”Yvonne Chen说。“我们很高兴已经制定了一个临床方案，能够将这种疗法带入临床，同时提供详细的毒性管理计划以确保患者安全。”

该论文的第一作者是Justin Clubb，UCLA 化学与生物分子工程系的博士生。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Justin D. Clubb et al, Armored chimeric antigen receptor T-cell therapy targets antigen-heterogeneous glioma, Cancer Research (2026). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-26-1515.