如今全球人均寿命持续延长，但心血管疾病已然成为威胁人类生命健康的头号杀手，动脉粥样硬化作为这类疾病最核心的病理基础，不断侵扰着不同年龄段人群。伴随着现代社会熬夜、久坐等不良生活方式的普及，动脉粥样硬化的发病年龄还在不断前移。
在探寻动脉粥样硬化诱因的过程中，一种名为克隆性造血的隐形血液风险逐渐走入大众视野，这种由造血干细胞突变引发的现象在老年群体中十分普遍，数据显示 70 岁人群中检出克隆性造血的比例约为四分之一，80 岁以上人群这一比例更是达到 50%。人体骨髓中的造血干细胞一旦发生体细胞突变，突变细胞就会获得异常增殖的能力，还会大量释放炎症因子，持续损伤血管内壁，一步步助推动脉粥样硬化的发展。
长久以来，人们都想知道，睡眠、运动这类最日常的生活方式，能否干预这些 “作乱” 的突变血细胞？近日发表在国际顶刊《Nature》的一项研究给出了明确答案，来自西奈山伊坎医学院等机构的科研团队证实，充足的完整睡眠与规律运动，会根据基因突变的类型产生差异化作用，能够选择性抑制特定克隆性造血细胞扩增，从源头降低其对心血管的伤害。
研究团队首先依托两大权威人群队列开展分析，整合了英国生物银行 82834 名参与者与美国 “我们所有人” 项目 8404 名参与者的运动监测、基因测序及健康数据。在对年龄、年龄平方、性别、吸烟史、2 型糖尿病和遗传祖先等多项混杂因素进行校正后，研究发现每日中高强度体力活动，能够显著降低非DNMT3A驱动型克隆性造血的发病风险，但对于由DNMT3A基因突变诱发的克隆性造血，运动并没有展现出明显干预效果，这一结果初步证明，生活方式对克隆性造血的影响存在鲜明的基因特异性特征。
为了深挖背后的作用机制，研究人员构建了动脉粥样硬化易感小鼠模型，并选取临床四种最常见的克隆性造血相关突变开展动物实验，分别是JAK2V617F突变、TET2功能缺失突变、TP53功能缺失突变以及DNMT3AR878H突变。实验将携带不同突变的小鼠分为三组，分别模拟久坐、睡眠碎片化（模拟熬夜、睡眠中断）和自愿运动三种生活状态。
实验结果清晰划分出不同突变细胞对生活方式的响应差异：睡眠中断会明显加速JAK2V617F和TET2突变细胞的克隆扩增，而不间断的完整睡眠与长期规律运动，则能有效遏制这两类突变细胞的异常增殖；可同样的干预手段，对TP53功能缺失、DNMT3AR878H突变的造血细胞却毫无作用，这类突变细胞的增殖状态不会随睡眠和运动发生改变。
研究团队以影响最显著的JAK2V617F突变模型为核心，从骨髓微环境和血管斑块两个层面拆解了具体作用通路。在骨髓当中，巨噬细胞是炎症因子 IL-1β 的主要分泌细胞，而 IL-1β 会直接刺激突变造血祖细胞增殖。睡眠碎片化会大幅提升骨髓内 IL-1β 的含量，进一步放大突变细胞的增殖优势。优质睡眠和规律运动则会削弱骨髓巨噬细胞与JAK2突变造血祖细胞之间的 IL-1β 信号传递，让突变细胞逐步转向增殖能力减弱、代谢状态更健康的表型。值得关注的是，这种调控作用具备高度选择性，骨髓内正常的造血细胞完全不会受到影响。
研究人员还开展了抗体阻断实验，人为抑制 IL-1β 的活性后，睡眠中断引发的突变细胞过度增殖现象也随之消失，这也印证了 IL-1β 信号通路在其中的核心地位。
在动脉粥样硬化斑块病灶处，睡眠与运动也依托两套完全独立的通路发挥基因特异性保护作用。对于JAK2V617F突变引发的血管病变，睡眠主要靶向主动脉内的突变巨噬细胞：睡眠中断会激活巨噬细胞中 CLEC4E 依赖的炎症小体通路，诱发细胞死亡和剧烈炎症，让动脉斑块体积变大、坏死区域增多，而完整睡眠能够阻断这一通路，减轻血管损伤。
运动则启动了 “大脑-血管” 神经调控轴，规律运动可以激活大脑蓝斑核内 PAC1 阳性神经元，促使外周血液中的去甲肾上腺素浓度升高，去甲肾上腺素会结合巨噬细胞表面的 β2 肾上腺素能受体（ADRβ2）。JAK2突变本会下调巨噬细胞的 ADRβ2 表达，而运动能特异性保留突变巨噬细胞上该受体的表达，进而抑制巨噬细胞的炎症活性，缓解动脉粥样硬化。
研究还专门剔除了小鼠体内的中性粒细胞进行验证，证实中性粒细胞并非该调控过程的关键细胞，巨噬细胞才是核心效应载体。这套保护逻辑同样适用于TET2突变，而TP53突变仅会因睡眠碎片化加重血管斑块，运动无法产生保护效果，DNMT3A突变相关的动脉粥样硬化则对睡眠、运动干预均不敏感。
这项研究颠覆了以往 “运动、睡眠笼统提升免疫力” 的固有认知，首次证实克隆性造血的突变细胞并非固定不变，而是拥有细胞可塑性，它们对生活方式的响应完全由自身基因突变类型决定。
结合当下全民重视主动健康的趋势，熬夜、久坐成为当代人的生活常态，心血管疾病年轻化、老年人群双重慢病高发等问题愈发突出，该研究也为不同人群提供了分层健康指导方案。对于携带JAK2、TET2突变的人群，保证完整睡眠、坚持中高强度运动，是目前成本最低、安全性最高的生活化靶向干预方式；而对于TP53、DNMT3A突变人群，常规的作息与运动干预收效有限，也为这部分人群的健康管理指明了新方向。
在临床转化层面，研究团队已经规划了后续研发方向，计划围绕 CLEC4E、ADRβ2 等核心信号靶点开发靶向药物，希望未来能为克隆性造血合并动脉粥样硬化的患者提供精准的药物治疗方案。在新型靶向药物落地之前，对于普通大众和心血管高危人群而言，改掉熬夜的坏习惯、坚持适度运动，看似简单的日常选择，实则是守护血管健康、防范血液中隐形突变风险最务实、也最有效的健康投资。（生物谷Bioon.com）