线粒体是能量产生与细胞适应应激的核心枢纽。当线粒体受损时，细胞会激活保护性信号通路以恢复稳态并确保存活。其中一条通路称为整合应激反应（ISR），该通路在减少总体蛋白质合成的同时，增强应激反应蛋白的产生。线粒体载体蛋白SLC25A12与SLC25A13转运相似的代谢物，但在不同组织中表达，并与不同的遗传疾病相关联。
2026年5月27日，北京大学刘颖独立通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为A transport-independent role for SLC25A12 in mitochondrial stress signalling的研究论文。该研究发现，SLC25A12在应激信号传导中扮演了一个此前未被认识的作用，该作用独立于其转运活性。
SLC25A12与线粒体蛋白酶OMA1相互作用，从而在线粒体损伤期间激活ISR。这一信号传导功能可被一种疾病相关突变破坏，但在转运缺陷变体中得以保留。
该研究结果揭示了SLC25A12是一种双功能线粒体蛋白，既作为代谢物转运蛋白，又充当应激信号调节因子，并提示ISR激活缺陷可能参与某些SLC25A12相关疾病的发病机制。
SLC25家族的线粒体载体蛋白对于代谢产物跨越线粒体内膜的交换至关重要。其中，SLC25A12和SLC25A13作为天冬氨酸-谷氨酸交换体，长期以来被认为在功能上存在冗余。然而，它们表现出不同的组织分布和疾病关联：SLC25A13基因突变导致II型瓜氨酸血症，而SLC25A12基因突变则导致发育性癫痫性脑病。
值得注意的是，SLC25A12在大脑、心脏和骨骼肌等能量需求高的组织中选择性富集，提示其在线粒体功能中发挥着尤为重要的作用。这一观察结果促使作者探究：除了其经典转运活性之外，SLC25A12是否还参与维持线粒体稳态。
OMA1是一种位于线粒体内膜上的应激反应性蛋白酶，由线粒体损伤激活，并切割多种参与线粒体稳态的底物。其中，切割DELE1可促进综合应激反应（ISR）的激活，而切割OPA1则会重塑线粒体动力学。已有研究显示，OMA1在多种疾病背景下对线粒体损伤具有保护作用。
然而，OMA1在线粒体应激下如何被激活这一问题仍不完全清楚。
图1.疾病相关的SLC25A12突变损害ISR而不影响运输（摘自Nature Cell Biology）
在此，作者证明SLC25A12（而非其旁系同源物SLC25A13）是线粒体应激下激活ISR所必需的。该功能独立于其转运活性，而是依赖于SLC25A12的N末端结构域与线粒体蛋白酶OMA1之间的特异性相互作用。在小鼠中，SLC25A12表达降低会损害ISR的激活，并加剧心脏缺血再灌注（I/R）损伤后的组织损伤。
此外，在发育性癫痫性脑病患者中发现的一种疾病相关点突变会破坏OMA1结合，并废除SLC25A12的应激信号传导功能。这些发现揭示了SLC25A12在应激适应中的非经典作用，并阐明了其功能破坏如何可能促进线粒体疾病的发病机制。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01973-1