具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, F. nucleatum）是结直肠癌（CRC）进展的关键微生物驱动因素。

2026年5月27日，华中科技大学赵刚独立通讯在Cancer Research 在线发表题为“Fusobacterium nucleatum Promotes Exosomal LncRNA MANCR Secretion from Colorectal Cancer Cells to Induce PD-L1 Expression in Macrophages”的研究论文。该研究识别了一条细胞间信号轴，F. nucleatum通过该轴重塑免疫微环境。对54例临床CRC标本的分析显示，瘤内高F. nucleatum载量与肿瘤相关巨噬细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）的上调、CD8⁺ T细胞细胞毒功能的减弱以及患者不良预后显著相关。

机制上，F. nucleatum感染激活CRC细胞中的核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导长链非编码RNA MANCR的转录，该转录本通过ESCRT-III/Alix复合体选择性包装进入外泌体，并转移至巨噬细胞。在受体巨噬细胞中，外泌体MANCR与核内不均一核糖核蛋白U（hnRNP U）相互作用，增加PD-L1 mRNA的稳定性，从而导致PD-L1在细胞表面持续表达。在人源化小鼠模型中，F. nucleatum暴露抑制了CD8⁺ T细胞浸润并降低了颗粒酶B活性，从而削弱抗肿瘤免疫，促进肿瘤增殖和转移。这些发现表明，F. nucleatum利用肿瘤来源的外泌体长链非编码RNA网络远程操纵巨噬细胞的可塑性。因此，靶向F. nucleatum/MANCR/PD-L1轴可能是克服CRC微环境中免疫耐受的可行策略。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管治疗手段不断进步，转移性结直肠癌（mCRC）患者的五年生存率仍约为14%。虽然靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤的治疗格局，但大多数CRC患者（其中多数为微卫星稳定型（MSS）疾病）对免疫治疗表现出原发性耐药。这种耐药性主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征通常为免疫排斥、CD8⁺ T细胞浸润有限以及调节性T细胞（Tregs）和PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的积聚。因此，解析调控这种免疫抑制格局的上游驱动因素，对于制定使CRC对免疫治疗增敏的策略至关重要。

在探寻这些上游驱动因素的过程中，新近证据表明，微生物组成和功能的改变可通过塑造肿瘤微环境（TME）内的上皮细胞信号传导、代谢重编程以及宿主免疫应答来促进肿瘤发生。大规模宏基因组学和队列研究一致表明，与相邻正常黏膜相比，CRC组织具有独特的微生物特征，表现为特定细菌类群以及与炎症、免疫调节和基因组不稳定性相关的功能通路的富集。在与CRC相关的失调微生物群中，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）已成为一种关键的病原体，它与化疗耐药、转移及不良临床结局呈正相关。除直接作用于上皮细胞的致癌效应外，具核梭杆菌还能重塑免疫格局以逃避宿主监视。近期研究表明，具核梭杆菌可直接与T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的抑制性受体结合，从而抑制其细胞毒性。然而，该菌是否以及如何重塑CRC微环境中更广泛的免疫抑制网络（特别是通过巨噬细胞重编程），目前尚不完全清楚。尤其未知的是，具核梭杆菌是否利用宿主细胞间通讯途径，将免疫抑制效应传播至受感染肿瘤细胞之外。

图1.结直肠癌中肿瘤内具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）负荷较高与免疫抑制微环境及不良临床预后相关（摘自Cancer Research ）

为了阐明局部的细菌刺激如何远程影响间质巨噬细胞，作者聚焦于外泌体。这些小型细胞外囊泡（EVs）介导短距离和长距离的细胞间通讯，并且越来越多地被确认为肿瘤微环境（TME）重塑的重要介质。肿瘤来源的外泌体可将包括长链非编码RNA（lncRNAs）在内的生物活性运载物转移至间质细胞和免疫细胞，从而改变其表型。尽管已有报道称具核梭杆菌可在受感染的癌细胞内部诱导PD-L1表达，但该菌是否也劫持肿瘤来源的外泌体通讯，从而将免疫抑制信号传递给巨噬细胞，目前仍不清楚。这种可能性提示存在一条超越细菌定植位点、延伸免疫逃逸效应的细菌-肿瘤细胞-巨噬细胞信号轴。

在本研究中，作者揭示了CRC中微生物群驱动免疫逃逸的一种新机制。通过RNA测序及机制分析，作者证明具核梭杆菌感染可激活CRC细胞中的TLR4/MYD88/NF-κB信号通路，从而在转录水平上调lncRNA MANCR。作者进一步证实，MANCR通过与ESCRT相关蛋白Alix直接相互作用被选择性包装进外泌体，随后转移至巨噬细胞。在受体巨噬细胞中，外泌体MANCR作为分子支架，招募hnRNP U以稳定PD-L1 mRNA，从而促进免疫抑制微环境的形成。综上所述，这些发现定义了一条微生物群依赖的细胞间信号通路，该通路将具核梭杆菌与巨噬细胞PD-L1的调控联系起来，并提示具核梭杆菌-MANCR-PD-L1轴可能成为CRC的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2167