小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）中发挥重要作用，但其具体分子机制尚不明确。

2026年6月5日，华中科技大学王建枝、陈红、郑州大学Liu Enjie共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Microglial CD31 suppresses Aβ clearance and promotes Alzheimer pathology in 5×FAD mice”的研究论文。本研究发现，经典内皮标志物CD31主要表达于小胶质细胞，神经元与星形胶质细胞中几乎不表达；AD患者及模型小鼠脑组织内CD31表达显著上调。

在5xFAD小鼠中特异性敲低小胶质细胞CD31，可明显逆转转录网络紊乱、抑制小胶质细胞过度活化及疾病相关小胶质细胞（DAM）形成，减少Aβ沉积与炎症反应，最终改善小鼠认知功能。机制研究表明，敲低CD31会阻碍Src同源磷酸酶2（SHP2）与STAT3的同步募集，降低STAT3去磷酸化水平，进而增强该转录因子的活性。活化的STAT3可上调膜金属内肽酶（MME）的转录，促进Aβ清除。综上，本研究证实小胶质细胞CD31通过调控SHP2–STAT3–MME信号轴参与AD发病进程，靶向CD31有望成为AD药物研发的新方向。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。病理学层面，AD的典型特征为细胞外大量形成以β淀粉样蛋白（Aβ）为主的斑块，以及由Tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。

小胶质细胞是大脑主要的免疫细胞，可通过改变自身形态与功能状态，在大脑发育、突触形成及疾病应答等生理病理过程中发挥重要作用。错误折叠蛋白与慢性免疫刺激会诱导小胶质细胞活化，进而加快疾病进程。大量研究表明，小胶质细胞与Aβ、Tau蛋白的相互作用是AD病理发生发展的核心环节。Aβ斑块形成后，小胶质细胞会被募集，并启动CD33依赖的吞噬作用。生长停滞特异性基因6（Gas6）是中枢神经系统（CNS）中TAM（Tyro3、Axl、MerTK）受体的主要配体，其过表达可激活AD模型小鼠脑内小胶质细胞的吞噬功能，促进Aβ清除。小胶质细胞活化还会促进类AD样Tau蛋白扩散，而抑制小胶质细胞活性则可减缓Tau蛋白传播，并改善认知功能。最新研究证实，TREM2等小胶质细胞特异性蛋白具有关键作用，这类蛋白可调控炎症反应，并通过吞噬通路增强Aβ的清除能力。以上研究均表明，小胶质细胞在AD进展中扮演重要角色，靶向小胶质细胞相关通路有望干预疾病进程。

CD31是由17号染色体编码的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族细胞黏附分子，该蛋白主要表达于血管内皮细胞、血小板及白细胞。CD31异常表达与炎症、内皮瘤、动脉粥样硬化及血液系统疾病相关。越来越多的证据表明，CD31与AD的发生、发展密切相关。临床研究显示，与年龄匹配的健康对照人群相比，AD患者血浆及小脑组织中的CD31蛋白水平显著升高。多项转录组分析也发现，AD患者多个脑区的CD31信使核糖核酸（mRNA）表达明显上调。动物实验中，向小鼠海马CA1区注射Aβ后，脑内CD31表达水平显著上升，进一步证实Aβ相关病理刺激可诱导CD31表达上调。综上可知，CD31可能在AD病程中发挥重要作用。

长久以来CD31被视作血管相关分子，而近期单细胞转录组研究发现，人脑小胶质细胞中存在大量CD31表达，且AD患者小胶质细胞内该蛋白表达显著升高。既往转录组数据也显示，利用寡聚体Aβ处理人诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的小胶质细胞后，细胞内CD31转录本数量大幅增加。上述结果说明，小胶质细胞中CD31异常表达与AD病理高度相关，提示CD31可能在AD发病机制中发挥新的功能。但目前相关结论大多基于大规模生物信息学转录组分析与单细胞分析，仍缺乏针对小胶质细胞CD31表达的实验验证，其在AD病理中的确切功能及作用机制也尚未阐明。

侧脑室注射多肽P1可改善 5×FAD小鼠的认知功能，并减轻其 Aβ 相关病理损伤（图源自Nature Communications ）

本研究证实，在相同实验条件下，小鼠脑内CD31主要表达于小胶质细胞，而非神经元和星形胶质细胞。同时，AD患者与转基因模型小鼠体内的CD31表达水平均显著升高。在5×FAD小鼠中特异性敲低小胶质细胞的CD31后，小鼠神经元可塑性与认知功能明显改善，Aβ清除能力也显著增强。机制研究表明，CD31可招募转录因子STAT3与蛋白磷酸酶SHP2，调控STAT3的活性依赖性磷酸化，进而影响MME的表达。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74037-5