人类基因组持续受到内源性代谢物和外源性基因毒性物质的挑战，从而导致多种形式的DNA损伤。其中，DNA双链断裂（DSBs）是最致命的损伤类型，因为它会导致基因组不稳定性。为应对这些有害损伤，细胞进化出了DNA损伤应答（DDR）通路来进行修复。

在参与DDR信号传导和修复的因子中，多聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）在感知DNA损伤和启动修复相关信号传导中发挥着关键作用。在识别DNA断裂后，PARP1在自身、组蛋白和非组蛋白上合成不同长度的PAR链，从而通过局部染色质重塑、修复因子的募集以及转录调控来促进DNA修复。

鉴于PARP1在DNA修复和基因组维持中的重要作用，其活性必须受到严格调控，因为过度激活会导致细胞功能障碍并引发疾病。在生理条件下，存在多种机制维持PARP1处于非活性或基础状态，这些机制可能因细胞应激而被破坏。例如，驱动蛋白家族成员4（KIF4）和macroH2A1.1（mH2A1.1）分别从PARP1上解离，以响应膜去极化和热休克，从而促进其激活。

最近的研究表明，脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）在紫外线刺激下会与PARP1解离，从而促进环丁烷嘧啶二聚体的核苷酸切除修复。这些例子突显了PARP1在维持细胞稳态中的多方面作用。然而，在应答DSBs的过程中，PARP1的抑制作用是如何被解除的，其机制目前尚完全未知。

图1.全文总结图（摘自Molecular Cell）

鉴于DNA损伤剂在癌症治疗中的核心作用，几种PARP抑制剂已被批准或正在作为化疗或放疗增敏剂进行临床试验。不幸的是，这些抑制剂与一些不良反应相关，包括神经毒性和心血管毒性以及继发性恶性肿瘤。因此，阐明调控PARP1活性内源性负调控的分子机制，可能会提供替代性的治疗策略。

值得注意的是，所有临床批准的PARP抑制剂均通过与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）竞争结合PARP1的催化结构域来发挥作用，从而抑制其自身PARylation及从DNA上的释放，最终导致PARP捕获。

新出现的证据表明，PARP1在DNA上的持续捕获是这些抑制剂在正常组织中产生细胞毒性效应的基础。由于PARP1与DNA的结合对于其在DDR过程中的激活至关重要，直接破坏这种相互作用（而非靶向其催化结构域）可能克服当前PARP1抑制剂的局限性，并提供替代性治疗机会。

除了直接的酶活性外，DDR蛋白的功能还受到翻译后修饰（PTMs）的调控，这些修饰可微调DNA修复反应。PTMs通过调节底物的定位、活性和蛋白质-蛋白质交互作用来赋予功能多样性。由于应激诱导的PTMs通常是快速且可逆的，因此靶向应激特异性PTMs（而非基础活性）的策略，可能最大限度地减少与长期化学抑制相关的毒性和细胞功能障碍。

在调控DNA修复中PTMs的酶中，依赖于NAD+的去乙酰化酶sirtuin家族显得尤为重要。Sirtuin 7（SIRT7）是组蛋白去乙酰化酶家族的一员，通过对组蛋白和非组蛋白底物的去乙酰化作用，在DNA修复中发挥关键作用。值得注意的是，SIRT7快速募集到DNA损伤位点在很大程度上依赖于PARP1。然而，SIRT7在DDR过程中是否对PARP1活性产生相互调控作用，目前尚不清楚。

RNA结合蛋白（RBPs）调控转录和翻译，并且它们也被认为参与了多种DNA修复过程。多聚（rC）结合蛋白1（PCBP1）是一种RBP，已被鉴定为一种肿瘤抑制因子，参与调控转录、mRNA加工和翻译。然而，PCBP1促进DSB修复的具体机制尚不清楚。

在本研究中，作者筛选了PARP1的调控因子，并确定PCBP1是生理条件下PARP1活性的负调控因子，它在DNA损伤后会迅速从DSBs位点被置换。其机制是，SIRT7介导的PCBP1去乙酰化破坏了PCBP1与PARP1 DNA结合结构域（DBD）的交互作用，从而促进DNA修复。

使用细胞穿透肽（CPPs）和基因工程小鼠来阻止PCBP1去乙酰化，均表现出放射敏感性增加，而PCBP1缺陷的小鼠则表现出对放射的抵抗力增强。与此一致的是，在接受放射治疗的宫颈癌患者中，低PCBP1表达与较差的生存率相关。

总之，该研究结果揭示了PCBP1是PARP1的内源性抑制因子，并确定了一个潜在的、用于提高DNA损伤性癌症治疗效果的治疗轴。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00314-X