胰腺癌仍是最致命的恶性肿瘤之一，以吉西他滨为基础的化学治疗是大多数患者的主要治疗手段，然而耐药性几乎普遍出现。胰腺癌的一个显著特征是其致密的、富含成纤维细胞的间质，其中异质性癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）积极塑造肿瘤生物学行为和治疗反应。
2026年5月27日，中国医学科学院北京/协和医学院刘明洋和俄克拉荷马大学Min Li共同通讯在Cancer Research在线发表题为Mitophagy
该研究阐明了一种间质-代谢机制，通过该机制，化疗耐药的CAFs赋予吉西他滨耐药性。一群具有线粒体自噬能力的CAFs增强了胰腺癌对吉西他滨的耐药性。上皮-间质转化转录因子ZEB1作为CAF驱动的化疗耐药程序的主调控因子，在吉西他滨耐药的CAFs中，ZEB1通过SETD1A介导的H3K4甲基化而上调并被表观遗传激活。
ZEB1促进CAFs中BNIP3介导的线粒体自噬，导致核苷酸分泌增加，这些核苷酸竞争性抑制吉西他滨掺入癌细胞，同时为嘧啶代谢提供底物。与此同时，ZEB1转录激活CXCL8，激活肿瘤细胞中的CXCR1/2–MEK/ERK通路，并通过RRM1/E2F1/G6PD轴进一步促进嘧啶代谢，共同削弱吉西他滨的细胞毒性。值得注意的是，联合抑制CXCR1/2或G6PD与吉西他滨，在体外和体内均能有效抑制肿瘤生长并恢复化疗敏感性。
总之，这些发现揭示了胰腺癌中一个关键的间质-代谢轴，将CAF的线粒体自噬活性与肿瘤细胞的代谢重塑联系起来，并确定了ZEB1及其下游网络作为克服化疗耐药的可干预靶点。
胰腺癌（PC）预计将在2030年成为美国癌症相关死亡的第二大主要原因。尽管癌症检测和治疗方法取得了进展，但胰腺癌的五年生存率仍低于13%，主要归因于其临床表现较晚、早期转移播散以及显著的治疗抵抗。在胰腺癌的特征中，治疗抵抗，无论是内在性还是获得性的，在驱动疾病进展和不良临床结局中均发挥关键作用。
尽管靶向治疗和免疫疗法已改变了许多其他癌症类型的治疗模式，但这些疗法在胰腺癌中的临床获益仅限于少数患者，通常由罕见的基因突变或特定的免疫表型所界定。对于绝大多数患者而言，基于吉西他滨的化学治疗仍是系统性治疗的基石。
不幸的是，在治疗过程中几乎普遍观察到对吉西他滨的耐药性，严重限制了其长期疗效。这种耐药性源于肿瘤细胞内在机制与肿瘤微环境（TME）介导的适应性反应的共同作用，二者共同降低药物敏感性并促进肿瘤存活。
肿瘤微环境（TME）的基因组和空间异质性导致胰腺癌产生不同的治疗反应。胰腺癌的肿瘤微环境（TME）以致密的结缔组织生成反应、丰富的细胞外基质沉积以及一个复杂的间质组分为特征，该间质组分中显著存在癌症相关成纤维细胞（CAFs）。除了作为结构支架外，癌症相关成纤维细胞（CAFs）还积极影响胰腺癌的进展、免疫逃逸和治疗抵抗。
越来越多的证据强调了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在促进化学治疗耐药性中的关键作用，特别是针对吉西他滨——胰腺癌的一线化学治疗药物。癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过多种机制促进治疗抵抗，包括支持核苷酸生物合成的代谢重编程、调节氧化应激反应，以及分泌保护肿瘤细胞免受化学治疗诱导损伤的旁分泌因子。
这些过程使癌细胞能够更有效地修复脱氧核糖核酸（DNA）损伤、逃避细胞死亡，并在细胞毒性治疗下维持生长，从而对有效的化学治疗构成了主要障碍。例如，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过衍生含有微小核糖核酸（microRNAs）的细胞外囊泡来抑制铁死亡，从而促进胰腺癌中的吉西他滨耐药性。
同时，癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的脱氧胞苷保护了胰腺癌细胞免受吉西他滨的抗肿瘤作用。然而，对癌症相关成纤维细胞（CAFs）的普遍性阻断显示出有争议的抗肿瘤疗效，这突出了理解癌症相关成纤维细胞（CAFs）异质性的重要性。
图1.全文总结图（摘自Cancer Research）
癌症相关成纤维细胞（CAFs）是一个异质性群体，来源于多种细胞起源，如常驻成纤维细胞、胰腺星状细胞、间充质干细胞等。这种异质性表现为具有不同表型和功能的独特癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群。一些癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群展现出抑制肿瘤的活性，而另一些则积极促进肿瘤生长、转移和治疗抵抗。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群协调形成具有不同肿瘤生物学和功能特征的亚肿瘤微环境（subTMEs）和多细胞生态位。癌症相关成纤维细胞（CAFs）的动态进化引导了胰腺癌的间质重塑。最近的单细胞转录组分析已开始揭示特定的癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群，这些亚群以独特的分子特征和在肿瘤生态位中的不同角色为特点。
在胰腺癌中鉴定出的主要癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚型包括肌成纤维细胞样CAFs（myoCAFs），其展现出收缩性和间质重塑特性，并通常表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和转凝蛋白（TAGLN）等标志物；以及炎症性CAFs（iCAFs），其特征是分泌性表型以及表达白细胞介素-6（IL-6）和白血病抑制因子（LIF）等细胞因子。
此外，新出现的证据已揭示了几种特化的癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群：神经周围浸润相关CAFs（pCAFs），其增强神经侵袭；内皮样CAFs（endoCAFs），能够进行血管生成拟态并通过旁分泌信号促进转移。然而，负责化学治疗耐药性的癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群的确切身份，以及它们所采用的信号网络，仍不完全清楚。解析这种复杂性对于设计靶向策略以选择性抑制促肿瘤发生的癌症相关成纤维细胞（CAFs），同时保留或增强抑制肿瘤的成纤维细胞亚群功能至关重要。
上皮-间充质转化（EMT）转录因子ZEB1在癌症中已被广泛研究，其功能涉及肿瘤增殖、转移、耐药性和免疫逃逸。然而，其在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的作用仍未知。仅有限的研究报道了ZEB1通过抑制结直肠癌中的炎症激活来促进肌成纤维细胞特征。
ZEB1在肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）中均有异质性表达。据报道，在肿瘤细胞中，ZEB1的表达通过其启动子处减少的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）和增加的组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化（H3K4me）进行表观遗传调控，导致肿瘤细胞中的转录激活。然而，癌症相关成纤维细胞（CAFs）中ZEB1高表达的潜在机制仍未报道。
在本研究中，作者从胰腺癌患者中分离了原代癌症相关成纤维细胞（CAFs），并鉴定了与促进化学治疗耐药性相关的自噬激活的癌症相关成纤维细胞（CAFs）。作者发现，ZEB1通过SETD1A依赖的组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化（H3K4甲基化）上调，进而使其能够驱动癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的线粒体自噬并增强趋化因子配体8（CXCL8）分泌。
机制上，ZEB1促进BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬，以增强核苷分泌，这些核苷竞争性拮抗吉西他滨的掺入，并为嘧啶代谢提供原料。分泌的趋化因子配体8（CXCL8）随后通过激活CXC趋化因子受体1/2（CXCR1/2）-丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）信号通路，经由核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）-E2F转录因子1（E2F1）-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）轴促进胰腺癌细胞中的嘧啶代谢，最终削弱吉西他滨的细胞毒性功效。
本研究提供了一个对胰腺癌化学治疗耐药性具有不同影响的癌症相关成纤维细胞（CAFs）集合，并描绘了一种由癌症相关成纤维细胞（CAFs）中ZEB1启动、通过促进嘧啶代谢来降低吉西他滨疗效的先前未被表征的机制，从而为克服胰腺癌化学治疗耐药性提供了有前景的治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5716