北京时间6月10日22时，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线重磅发表了题为《一种用于治疗胆汁酸相关肝病的首创脉冲式FXR激动剂》（A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases）的突破性研究论文。

该研究由中国科学院上海药物研究所徐华强教授团队、李佳教授团队，联合凯思凯迪（上海）医药科技有限公司（Cascade Pharmaceuticals）共同攻关完成。在这项从基础结构生物学向临床转化的重大突破中，凯思凯迪团队主导并完成了核心的药代动力学/药效学（PK/PD）系统评价以及全流程的人体临床试验推进工作。

这不仅是一项具有里程碑意义的科学发现，更是从“原始基础理论创新”向“First-in-class（同类首创）临床创新药”完美转化的教科书级范例，首次在国际上系统验证了“脉冲式”核受体激活的全新成药理念。

图A：《Nature》正式论文首页题名

一、 致命的临床威胁与打破传统研发迷思

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是当前严重威胁人类健康的重大肝脏疾病。其中，PBC和PSC作为破坏胆管的慢性自身免疫及胆汁淤积性疾病，一旦失控后果极其凶险。

患者若得不到及时、有效的干预，毒性胆汁酸将在肝脏内持续蓄积，导致肝脏不可逆转地发生纤维化、进展为肝硬化，最终引发终末期肝功能衰竭甚至导致死亡。面对如此严峻的临床挑战，目前却有近半数PBC患者对现有的一线药物熊去氧胆酸（UDCA）反应不佳，医学界面临着巨大的未满足临床需求。

长久以来，医学界深知法尼醇X受体（FXR）是调控胆汁酸合成与代谢的“总指挥”。然而，过去二十余年全球研发的20余款FXR激动剂（如奥贝胆酸OCA等）却接连在临床折戟或因严重的肝脏蓄积毒性退市。

研究团队深入剖析发现，失败的根源在于违背了人体生理的“第一性原理”：健康状态下胆汁酸分泌是随进食节律波动的，而传统药物设计盲目追求“长半衰期、持续高暴露”，导致受体被持续过度激活，进而引发受体脱敏、基因广泛失调和毒副反应。团队由此提出了颠覆性的“原始理论创新”：理想的新药应当通过“脉冲式”激活来重塑并顺应人体的自然生理节律。

二、 理论照进现实：量身定制First-in-class临床新药Linafexor

为了将这一原创理论转化为真正能拯救患者生命的临床获益，科研团队量身定制了First-in-class候选分子——Linafexor（CS0159）。在无细胞结合实验中，其功能性转录激活半数有效浓度（EC50）低至0.35 nM，展现出极其强悍的受体激活能力。

图1. Linafexor作为强效非胆汁酸类FXR激动剂的化学结构特征、体外高活性表现及与FXR复合物的高清晶体结构解析。（图片直接截取自Nature正式论文Figure 1）

更为精妙的是，Linafexor被刻意赋予了极易被代谢清除的独特特征。在这一关键的成药性转化环节中，凯思凯迪（Cascade Pharmaceuticals）研发团队主导进行了大量详实的PK/PD（药代动力学/药效学）系统评价工作，精准证实了其在体内的半衰期小于1小时。

这种“快进快出”的设计，使其能在每日一次用药后短暂而强力地传导治疗信号，随后迅速撤退。这不仅给肝脏受体留出了恢复敏感性的“喘息窗口”，更在分子层面完美模拟了天然胆汁酸波动的健康节律。

图2. 关键PK数据：多物种药代动力学分析一致表明Linafexor具有快速代谢清除和极短半衰期的特征，同时在肝脏等靶向组织中有效分布，为其“脉冲式”激活奠定底层基础。（图片截取自Nature正式论文Figure 2）

三、 从动物模型到人体I期临床：安全与疗效的完美闭环

在动物疾病模型中，Linafexor展现出了广谱且卓越的抗肝病疗效。无论是在MASH模型，还是在模拟PBC和PSC的模型中，Linafexor均能显著降低胆汁淤积标志物，逆转肝脏炎症与纤维化进程。

研究中一项极其关键的对照实验进一步证实了核心理论：若使用渗透泵对小鼠进行Linafexor的持续不断给药（消除脉冲效应），会引发严重的致死性全身毒性；而每日一次的脉冲式给药则安全高效。这直接证实了，决定生死疗效的关键正是理论中指出的“激活时长”。

理论的终极考验在于人体。在向临床挺进的过程中，凯思凯迪团队全方位主导并高效完成了Linafexor的人体临床试验。在美国开展的I期临床试验（NCT05082779）中，Linafexor单次及多次递增剂量给药后，受试者体内的靶点激活标志物FGF19呈一过性升高，胆汁酸合成核心标志物C4显著抑制，二者均在24小时内规律回落——在人体内史无前例地复现了“脉冲式”轨迹。

更为颠覆性的是，在所有剂量队列中，Linafexor组未发生任何与治疗相关的临床不良事件（TEAEs），彻底打破了FXR新药安全性差的行业魔咒。

图3. 完美的人体I期临床PD/安全数据：Linafexor剂量依赖性地实现FGF19的短暂升高与C4的抑制，并在给药周期内回归基线，证实“脉冲式”药效学特征，且全队列零药物相关不良事件发生。（图片截取自Nature正式论文Figure 5）

四、 获FDA双重认定，马年乘势加速全球商业化进程

凭借突破性的底层机制与无可挑剔的早期临床数据，CS0159已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的孤儿药资格（ODD）及突破性疗法认定（BTD），拟用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。

这一划时代的First-in-class候选药物，早在2020年便通过独占许可方式转化至凯思凯迪（上海）医药科技有限公司。作为凯思凯迪的创始人兼董事长，同时兼任上海药物所靶向药物研究中心主任的徐华强教授带领团队深耕该领域多年。

值此2026马年之际，凯思凯迪各项后续的全球多中心临床研究正全速推进。基于积极的II期数据积累，团队正快马加鞭地部署更大规模的临床验证，力求尽快跨越终点线，将这一源自中国原研理论创新的重磅新药推向全球市场，为徘徊在肝硬化与肝衰竭边缘的数千万患者，带来重获新生的治愈希望。

【注：该项研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划等多项科学基金的重点支持。】

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1