恢复纹状体多巴胺合成是一种有前景的帕金森病基因治疗策略。既往基于腺相关病毒介导的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）单药治疗仍依赖于外源性左旋多巴，而多基因递送则受到腺相关病毒严格包装容量的限制。针对酪氨酸羟化酶（TH）和AADC这两种限速酶的“双重策略”为实现自主多巴胺合成提供了可能。
2026年6月10日，上海交通大学刘军，西安交通大学Jiaji Lin和中南大学沈璐共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为Dual-target gene therapy in Parkinson’s disease: a multicenter phase 1 trial的研究论文。
该研究报告了一项多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验的12个月主要安全性和耐受性结果，该试验评估了BBM-P002—一种新型腺相关病毒载体AAVT42—共递送组成型活性TH和AADC的效果。共纳入10名中晚期帕金森病患者，分别接受双侧壳核内输注，剂量分为4.0 × 10¹¹ vg（队列1；n=1）、6.0 × 10¹¹ vg（队列2；n=2）、1.0 × 10¹² vg（队列3；n=2）和1.2 × 10¹² vg（队列4；n=5）。
该试验达到了其主要终点，因为BBM-P002在治疗后12个月内显示出良好的安全性和耐受性特征。未出现剂量限制性毒性或与药物相关的严重不良事件。共报告23例不良事件，均被判定与BBM-P002无关，且主要为轻度、一过性。未观察到全身毒性及具有临床意义的免疫原性。在本项1期试验中，壳核内递送BBM-P002是安全且耐受性良好的，支持其后续临床开发。
基因治疗已成为一种有望在中枢神经系统内实现靶向性、持续性治疗效果的前沿策略。针对帕金森病（PD）的基因治疗临床试验已采用了多种策略，并显示出良好的安全性和耐受性特征。旨在递送编码生长因子（如GDNF、CDNF和NRTN）基因的神经保护策略，以促进多巴胺能神经元的存活与再生。
尽管近期一项研究报告了基于腺相关病毒（AAV）的疗法AAV2-GDNF在治疗后18个月时具有令人鼓舞的安全性和潜在的临床获益，但神经保护方法在历史上显示出不一致的结果，部分原因归因于在疾病晚期阶段对存活的黑质末梢的需求。另一种策略则侧重于通过AAV介导的谷氨酸脱羧酶基因递送，实现基底节神经环路的功能恢复。虽然该方法增强了局部GABA能抑制作用以重新平衡环路活动，并已带来临床改善，但它并未解决根本的纹状体多巴胺缺乏问题。
研究最为广泛的策略旨在恢复纹状体多巴胺的合成，以纠正功能异常的基底节输出。初步临床试验采用了AAV递送的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）（官方基因符号：DDC）来增强左旋多巴的转化。基于AADC的疗法虽已显示出剂量依赖性获益，但仍依赖于波动性的外周药物水平。
为规避这一问题，一项继发试验验证了利用慢病毒载体共递送三基因盒——酪氨酸羟化酶（TH）、AADC和三磷酸鸟苷环化水解酶I以进行从头多巴胺合成的概念。该三基因策略显示出长期安全性和持续的运动功能改善。然而，慢病毒的整合特性引发了关于插入突变和致癌作用的长期安全性担忧，同时可能诱发更复杂的免疫应答。
图1.队列4的运动功能和18F-FDOPA PET成像结果评估（摘自Nature Medicine）
AAV优越的安全性和生物分布特征使其成为体内基因治疗的主要平台。然而，其约4.7 kb的严格包装容量限制阻碍了全长三顺反子盒的递送。因此，作者假设一种仅递送多巴胺生物合成中两种限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）的双基因策略，可以在AAV包装容量内提供有效的治疗效果。
作者开发了BBM-P002，这是一种具有“双重优化”策略的新型基因治疗候选药物。首先，作者改造了有效载荷，使其共表达AADC和一种在N端缺失90个氨基酸的TH变体（TH90del）。
该截断去除了负责负反馈调节的调控结构域，从而绕过儿茶酚胺介导的抑制作用，实现持续、高效的多巴胺生成。其次，作者将该优化后的有效载荷封装于AAVT42中，这是一种相较于传统血清型具有更优神经元趋向性和更广泛实质扩散能力的新型工程化衣壳。
在此，作者报告了一项多中心、I期临床试验的12个月安全性、耐受性和初步疗效结果，该试验对10名中度至晚期帕金森病患者进行了双侧壳核内递送BBM-P002的治疗。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04436-0