众多生物分子凝聚体共存于细胞内，然而，调控这些凝聚体混溶性的因素至今仍不甚明了。
2026年6月8日，清华大学李丕龙，北京大学李婷婷和深圳湾实验室黄恺共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为Opposing roles of serine and charge in IDR condensate miscibility的研究论文。
该研究通过考察28个内在无序区在378种成对组合中的相互作用，识别出决定凝聚体混溶性的关键序列决定因素：丝氨酸和芳香族残基促进混溶性，而带电氨基酸则驱动不混溶性。诱变实验证实这些因素之间存在因果关系。
蛋白质-蛋白质交互作用网络分析与分子模拟表明，丝氨酸和芳香族残基倾向于促进异型交互作用，而高电荷含量则强化同型缔合。丝氨酸磷酸化作为一种调控开关，可改变这一平衡，进而改变凝聚体的混溶性。作者进一步证明，转录因子（TF）与RNA聚合酶II（Pol II）凝聚体之间的混溶性直接影响转录激活功能；具有高总电荷含量的转录因子表现出较低的Pol II混溶性及受损的转录输出能力，而调控转录因子中带电残基的含量则可相应地调节转录水平。
这些发现建立了一套残基层面的语法规则，用于预测和设计凝聚体的混溶性。
在过去的十年中，研究人员已在真核细胞中鉴定出数十种生物分子凝聚体，这激发了人们对这些凝聚体的形成机制、组成成分、选择性分配及其在细胞过程中的作用等方面的浓厚兴趣。然而，一个关键问题仍未得到充分研究：是什么因素决定了这些凝聚体是相互混合还是保持分离？
生物分子凝聚体的形成可通过相分离的物理框架来理解，该过程由生物大分子之间的多价交互作用驱动。在蛋白质中，这些交互作用通常源于模块化结构域[1]或固有无序区（IDRs）。固有无序区是蛋白质中灵活、无结构的片段，常富集特定的氨基酸（AAs），这些氨基酸能够促进微弱但多价的交互作用。
这些交互作用包括静电交互作用、疏水交互作用以及多种芳香族残基介导的接触。此外，已知折叠基序（如α-螺旋和卷曲螺旋）之间的交互作用也能驱动相分离。而且，其他结构（例如交叉β结构）的作用也已被提出，尽管这仍是一个活跃争论的话题。此类交互作用不仅驱动支架蛋白形成凝聚体，还能介导客户蛋白的特异性分配。
图1.全文总结图（摘自Nature Chemical Biology）
近期，研究已转向理解当两种不同的蛋白质各自形成其自身的凝聚体时，这些凝聚体是混合还是分离。已有文献记录了既可混溶和不可混溶的配对实例，从而衍生出关于界面张力、凝聚体材料特性以及同型（自身-自身）与异型（自身-其他）交互作用平衡等机制的理论。一般而言，较弱的同型交互作用或较强的异型交互作用会促进可混溶性，反之则有利于不可混溶性。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02251-9