肿瘤演化使肝癌细胞获得生存优势，并逃逸治疗诱导的细胞死亡。NK细胞在肝癌演化中的作用目前尚不明确。
2026年6月11日，浙江大学蔡秀军、王迪、王一帆、Liu Boqiang、Shi Liang共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Natural killer cell-mediated immunosurveillance modulates liver cancer evolution through cancer stemness enhancement and lipid metabolism reprogramming的研究论文。本研究构建免疫人源化时空肝癌模型，结合单细胞测序、空间转录组及CRISPR/Cas9筛选技术开展相关研究。
结果证实，早期NK细胞介导的免疫监视会促进肿瘤细胞状态转变，并抑制后续适应性免疫应答。机制研究表明，NK细胞可诱导肿瘤细胞发生脂质代谢重编程，同时提升肿瘤干细胞特性，二者共同推动肝癌演化。此外，联合使用抗LAG-3疗法与肝X受体激动剂，能够抑制肿瘤演化，提升晚期肝癌免疫检查点阻断疗法的疗效与作用持续性。
综上，本研究证实NK细胞介导的早期免疫监视可促进肝癌演化，并提出免疫代谢疗法有望成为晚期肝癌的潜在治疗方案。
肿瘤演化以达尔文演化理论阐释肿瘤发生与进展，要求肿瘤专科医师以更高维度视角审视恶性肿瘤。肿瘤演化相关概念虽已探讨数十年，但临床转化应用仍面临诸多挑战，诱因之一是触发并重塑肿瘤演化的核心机制尚不明确。已有研究证实，包括药物治疗在内的多种因素可启动肿瘤演化进程。例如，抗肿瘤药物会推动肿瘤内部演化，进而引发耐药与病情进展。
近期研究进一步揭示了肿瘤免疫学与肿瘤演化的关联。免疫编辑被证实是塑造肿瘤演化的内在驱动力，但其具体机制尚不清晰，临床应用也十分有限。NK细胞可快速启动天然免疫应答。在人体外周组织中，肝脏富集大量NK细胞，占肝内淋巴细胞总数的30%~40%。
同时，NK细胞与肝癌前病变及肝癌联系紧密。研究发现，以肿瘤内NK细胞为主导的天然免疫监视可介导免疫编辑，并改变肿瘤的克隆异质性。然而，肝癌早期免疫监视阶段中，启动并调控肿瘤演化的具体免疫因子及分子机制仍未阐明。
hLAG3-C57BL/6小鼠治疗模型示意图（图源自Nature Communications）
本研究构建多种肝细胞癌（HCC）模型，筛选免疫监视初期决定肿瘤演化方向的关键免疫因子。通过在细胞、动物及临床患者层面模拟并分析肝癌演化过程，证实NK细胞介导的免疫监视是驱动肿瘤演化的核心力量。
本研究进一步解析了NK细胞诱导肿瘤演化的特征与机制：分别促进肝癌干细胞特性增强、重编程脂质代谢。本研究提出联合使用免疫检查点抑制剂（ICIs）与代谢激动剂，用于治疗发生演化的肝癌，该方案具备潜在应用价值。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74360-x