多发性骨髓瘤（MM）在浆细胞获得遗传异常以及微环境细胞（MECs）发生改变的过程中发展。尽管通过多组学研究，人们对MM疾病机制的理解已取得进展，但在中国MM患者中的基因组/转录组谱系分析仍然有限。

2026年5月19日，上海交通大学陈赛娟，Jie Xu，侯健，糜坚青和陈竺共同通讯在PNAS 在线发表题为“Molecular insight into the interplay among heterogeneous plasmacytes and microenvironment cells and their clinical relevance in myeloma”的研究论文。该研究收集了来自上海MM多组学（SMMO）项目的277例新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者。对其中267例进行全基因组/全外显子组测序以及RNA测序（RNA-seq）分析，鉴定出三种遗传分组（MY、HRD和MS/CD）。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），作者对SMMO队列中的59例NDMM患者、公共数据库中的20例复发病例以及30例正常对照进行了研究。

在NDMM中定义了八种浆细胞亚群（mSP1–mSP8），每个亚群具有独特特征，并形成一个分化轨迹。其中mSP2因其高增殖特性而尤为值得关注。在微环境细胞方面，作者发现T细胞亚群（包括辅助T细胞、调节性T细胞和细胞毒性T细胞）均处于功能失调状态，同时髓源性抑制细胞（如巨噬细胞，主要呈M2型极化）增加，这些共同构成了有利于MM细胞生长与免疫逃逸的微环境。此外，作者深入分析了MM细胞与微环境细胞之间以及不同微环境细胞之间的相互通讯，揭示了一个动态、复杂的MM发病网络，其中包含多种配体–受体对。值得注意的是，mSP2特征可以映射到235例患者的MM细胞RNA-seq数据中，从而生成具有预后价值的Score100评分体系（SMMO队列中验证）。通过对国际分期系统（ISS）、共识基因组分期（CGS）以及Score100的多变量分析，作者提出了一种用于评估侵袭性骨髓瘤的实用分层模型。

多发性骨髓瘤（MM）是西方国家第二常见的血液系统恶性肿瘤，在中国则位居第三，其特征为浆细胞（PCs）的克隆性扩增。MM是一种典型的老年相关疾病，多发于65至75岁的老年人群。近年来，“共识基因组分期”（Consensus Genomic Staging, CGS）被提出用于定义高危MM。然而，MM的高度异质性导致不同患者之间对药物的反应以及缓解持续时间存在显著差异，即使在具有相同CGS分型标志的患者中亦然，同时不断优化的治疗方案也可能对临床结局产生显著影响。

高通量测序技术（包括全基因组、全外显子组及转录组测序）已揭示多发性骨髓瘤中存在多种遗传学异常，包括拷贝数变异（CNV）、结构变异（SVs），尤其是染色体易位，以及多种驱动基因位点的突变，这些改变在MM发病机制中发挥重要作用。除了遗传异常之外，微环境细胞（MECs）构成了支持骨髓瘤细胞存活的免疫生态位，因此也是MM疾病机制的重要组成部分。MM细胞与微环境细胞之间的相互作用是一种复杂的免疫信号交流过程，涉及信号通路的激活或抑制、生长因子/细胞因子表达的上调或下调，以及免疫检查点分子的过表达，而作者对这一过程的理解仍需进一步深化。

图1.本研究设计的示意图，展示了 SMMO 队列的基因组图谱与单细胞图谱（摘自PNAS ）

已有大量证据表明，由细胞成分（如T细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等）以及基质成分（如纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原、透明质酸和蛋白聚糖等）组成的微环境因素，对MM的发生发展及进展至关重要。得益于国际协作框架的不断完善，一些大型国际合作项目，如多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）CoMMpass、HOVON/GMMG以及英国NCRI Myeloma XI研究，为阐明MM的基因组图谱作出了重要贡献。然而，针对东亚人群，尤其是中国人群的大规模系统性基因组研究仍处于起步阶段。

此外，诸如恶性浆细胞在分子/细胞层面的异质性、浆细胞与微环境细胞之间精细而复杂的互作网络，以及新型治疗药物对MM患者结局的影响等问题，仍有待深入探索。

在本研究中，作者纳入277例新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，开展包括荧光原位杂交（FISH）、全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）、RNA测序（RNA-seq）及单细胞RNA测序（scRNA-seq）在内的多组学分析，建立“上海多发性骨髓瘤多组学（SMMO）队列”。作者旨在系统解析肿瘤细胞与微环境细胞之间的多层动态互作关系，全面阐明MM独特的基因组特征与分子亚型，识别具有临床价值的新型预后生物标志物及潜在治疗靶点，从而为中国人群的多发性骨髓瘤研究并推动国际相关领域的发展做出贡献。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2537965123