USP53基因变异可导致低GGT型进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC），但其具体发病机制尚不清楚。USP53编码一种去泛素化酶，曾被认为可能参与血-胆屏障破坏。然而，Usp53敲除小鼠并未表现出血-胆屏障损伤。

2026年5月，上海交通大学王建设，复旦大学邢清和和格罗宁根大学van IJzendoorn, Sven C.D.共同通讯在Hepatology 在线发表题为“A novel mechanism involving USP53-regulated BSEP trafficking underlies low-GGT intrahepatic cholestasis”的研究论文。该研究通过对患者组织进行免疫组化分析、共聚焦免疫荧光显微镜观察及细胞表面蛋白生物素化实验，检测目标蛋白的定位情况；利用siRNA和CRISPR-Cas9技术分别实现基因下调或敲除；通过定点突变构建基因变体进行细胞表达；采用免疫共沉淀实验分析（变体）蛋白之间的相互作用；并结合活细胞成像及荧光恢复光漂白技术研究蛋白动力学。

结果显示，在USP53相关PFIC患者肝细胞及USP53敲除细胞中，胆汁盐输出泵（BSEP）发生错位。USP53缺失导致BSEP滞留于MYO5B和RAB11A阳性的回收内体中，阻碍其向细胞膜转运。USP53可与MYO5B共定位，并与其IQ结构域相互作用。与MYO5B-PFIC相关的p.(Arg824Cys)突变位点位于IQ结构域，该突变导致其无法与USP53结合。USP53缺失还会增加MYO5B的泛素化水平，并干扰MYO5B在内体中的募集。综上，USP53与MYO5B及其p.(Arg824Cys)变体之间相互作用的缺失，会损害BSEP的膜转运过程，从而导致USP53相关及MYO5B相关低GGT型肝内胆汁淤积。本研究揭示了一种新的USP53-PFIC致病机制，并提示USP53在MYO5B-PFIC发生发展中的作用。

肝脏负责胆汁分泌。由肝细胞合成的胆汁酸（BA）通过胆小管流入胆管，并进入肠肝循环，以维持代谢稳态。肝细胞是具有极性的上皮细胞，紧密连接将其质膜分隔为顶端和基底外侧两个结构域，并维持血-胆屏障（BBB）。肝细胞极性的破坏可导致严重肝脏疾病。

胆汁淤积被定义为由影响肝细胞、肝内胆管或肝外胆道系统的疾病所引起的胆汁流动障碍，是肝脏疾病的重要标志之一。低γ-谷氨酰转移酶（GGT）的进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一种临床综合征，其特征为慢性肝内胆汁淤积且血清GGT水平降低或正常，通常在婴儿期发病，由胆小管中胆汁成分分泌受损所致。经典的低GGT-PFIC类型由ATP8B1和ABCB11基因的致病变异引起。ATP8B1编码一种胆小管膜翻转酶，调控胆小管膜中的磷脂动态；ABCB11编码胆汁盐输出泵（BSEP），在胆汁生理过程中起核心作用，介导胆小管胆汁盐外排，是胆汁流动的主要驱动力。

图1.全文总结图（摘自Hepatology ）

近年来，已发现多种新的低GGT-PFIC致病基因，例如TJP2（编码紧密连接相关蛋白）以及NR1H4（编码法尼醇X受体FXR，是胆汁酸代谢及BSEP表达的重要调控因子）。值得注意的是，越来越多的低GGT-PFIC与编码蛋白质细胞内转运调控因子的基因有关，这些因子参与BSEP等蛋白的运输过程。其中，MYO5B基因突变可导致一系列低GGT胆汁淤积，其编码的肌动蛋白依赖性分子马达蛋白参与细胞内囊泡运输。

近期在一组PFIC患者中发现USP53变异，这些患者表现为正常或低GGT水平，部分还伴有听力障碍，其中一些最终需要肝移植。然而，USP53缺失导致胆汁淤积的分子机制仍未明确。既往研究提示USP53可能参与紧密连接形成并与血-胆屏障损伤相关，但最新构建的Usp53敲除小鼠并未表现出血-胆屏障功能受损，提示可能存在其他机制参与胆汁淤积的发生。本研究旨在探讨USP53变异导致胆汁淤积的分子机制。

参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001501