越来越多的证据表明，胆管反应细胞（DRCs）介导的胆管样反应（DR）可加速肝星状细胞（HSC）的激活，并促进肝纤维化进展。既往研究提示Y-box结合蛋白1（YB-1）可促进DRCs的扩增。
2026年5月，上海交通大学范广建，陆伦根和Fei Li共同通讯在Hepatology 在线发表题为Biliary YB-1/GLI2 axis facilitates ductular reaction and promotes HSC activation via SPP1/integrin αvβ1 signaling during liver fibrogenesis的研究论文。
该研究发现，在人类受损肝组织中，DRCs中YB-1高表达。将CK19CreERT小鼠与YB-1flox/flox小鼠杂交构建DRCs特异性YB-1敲除小鼠。DRCs特异性缺失YB-1可减轻3,5-二甲氧基羰基-1,4-二氢吡啶（DDC）饮食及四氯化碳（CCl4）处理诱导的胆管反应及肝损伤。
转录组分析结合染色质免疫共沉淀及荧光素酶实验显示，YB-1在转录水平调控GLI2并促进DRCs增殖。药理性抑制GLI2可显著减轻DDC与CCl4模型中的胆管反应及肝纤维化。
Transwell共培养实验表明，DRCs中的YB-1/GLI2轴可驱动HSC激活。液相色谱-质谱联用及生物信息学分析鉴定出分泌性磷蛋白1（SPP1）是连接YB-1/GLI2介导DR与HSC激活的关键分子。SPP1在受损人肝中高表达，并可与整合素结合。DRCs特异性YB-1敲除降低了小鼠纤维化肝中SPP1与整合素αvβ1受体的共定位。阻断HSC中的整合素αvβ1受体可抑制由DRC来源SPP1诱导的HSC激活。
综上，YB-1/GLI2轴促进DRCs增殖并增强SPP1分泌，从而通过整合素αvβ1受体促进HSC激活。本研究提示YB-1/GLI2/SPP1信号通路可能是肝纤维化治疗的潜在靶点。
慢性肝病（如慢性乙型肝炎（CHB）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC））常常由持续性肝损伤逐渐进展为肝纤维化。
肝星状细胞（HSCs）的激活被广泛认为是肝纤维化形成过程中的关键事件。胆管反应（DR）与肝纤维化密切相关，因为在人体和小鼠中，扩张的胆管反应细胞（DRCs）周围常伴随大量沉积的细胞外基质（ECM）。这提示DR可能参与HSC激活并促进肝纤维化进展。
DRCs的细胞组成包括胆管上皮细胞（BECs）和肝祖细胞（HPCs），二者均表达胆管细胞标志物细胞角蛋白19（CK19）。最新研究表明，DRCs在胆管细胞与肝细胞之间的转分化过程中起中间作用。此外，失调的DR可通过旁分泌信号激活HSCs并促进肝纤维化。尽管已有这些认识，但驱动这些相互作用的具体分子机制仍不清楚。
图1.全文总结图（摘自Hepatology）
Y-box结合蛋白1（YB-1）是一种关键的DNA/RNA结合蛋白，可在转录水平调控细胞增殖、细胞周期及凋亡相关基因的表达。在慢性肝损伤过程中，CK19阳性细胞中YB-1显著上调，并可在转录水平促进HPCs的增殖及上皮-间质转化。然而，胆道来源的YB-1如何影响DR并参与肝纤维化的具体机制仍未完全阐明。
在此前研究中，作者利用Foxl1-Cre小鼠构建了HPC特异性YB-1敲除模型，证明YB-1介导的HPC扩增会加重肝纤维化。为了进一步深入理解DR的激活机制及DRCs在肝纤维化中的作用，本研究构建了一种新的DRCs特异性条件性YB-1敲除小鼠模型（YB-1△K19小鼠）。本研究旨在揭示YB-1如何介导DR以及其在慢性肝损伤过程中对HSC激活的影响。
参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001458