失调的癌症代谢部分由通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）和4（MCT4）的过量乳酸外排驱动，产生一个抑制抗肿瘤免疫并降低治疗效果的酸性肿瘤微环境。尽管已探索了靶向MCT1和/或MCT4的小分子抑制剂，但其临床转化受到全身毒性的限制。
2026年6月15日，北京大学刘昭飞团队在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在线发表题为Nano-enabled spatially selective protein degradation modulates lactate metabolism to potentiate antitumor immunity in liver cancer的研究论文。
该研究开发了基于聚合物的溶酶体靶向嵌合体，能够选择性降解在肝癌细胞中与MCT1和MCT4共表达的伴侣蛋白CD147，从而减少乳酸外排并重编程肿瘤微环境内的乳酸代谢。
肝癌仍然是一个全球性的健康挑战，其中肝细胞癌约占原发性病例的90%。虽然早期疾病可以通过手术或移植管理，但晚期肝细胞癌主要依赖全身治疗，如多激酶抑制剂和免疫检查点阻断。
然而，它们的疗效常常受到高度免疫抑制性肿瘤微环境的损害，该微环境富含调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞。因此，迫切需要能够减轻免疫抑制性肿瘤微环境以恢复抗肿瘤免疫的策略。
代谢重编程是包括肝细胞癌在内的实体瘤中肿瘤微环境介导的免疫抑制的核心驱动因素。癌细胞优先采用有氧糖酵解，导致过量的乳酸积累。升高的乳酸抑制细胞毒性T细胞功能，促进M2样肿瘤相关巨噬细胞极化，并使肿瘤微环境酸化，共同损害免疫监视。
乳酸转运主要由单羧酸转运蛋白介导，包括MCT1和MCT4，它们在肿瘤进展过程中经常上调。尽管已探索了对MCT1和/或MCT4的药理学抑制，但它们在肿瘤、免疫和正常组织中的广泛表达引起了对全身毒性和对效应免疫细胞意外抑制的担忧。这些局限性突显了需要肿瘤细胞选择性的策略来调节乳酸转运。
肝癌中CD147-LYTACs介导的癌细胞选择性CD147降解示意图（图源自Nature Nanotechnology）
该研究开发了基于聚合物的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs），能够选择性降解肝癌细胞中与MCT1和MCT4共表达的伴侣蛋白CD147，从而减少乳酸外排并重编程肿瘤微环境中的乳酸代谢。进一步工程化了基于聚合物的酸响应性CD147靶向溶酶体靶向嵌合体（酸响应性CD147-LYTACs），以在酸性条件下实现受控的瘤内释放。
在几种原位肝癌模型中，系统性给予基于聚合物的酸响应性CD147-LYTACs显著抑制了肿瘤进展。此外，这些CD147-LYTACs增强了多激酶抑制、免疫治疗和放疗的疗效，并保持了良好的安全性。总之，该研究提出的纳米化空间选择性策略能够在体内调节乳酸代谢，增强抗肿瘤免疫并提高标准癌症治疗方案的疗效。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41565-026-02196-z